CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valsartan 123ratio, 80 mg, kapsułki, twarde
Valsartan 123ratio, 160 mg, kapsułki, twarde


2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka żelatynowa twarda zawiera 80 mg walsartanu.
Każda kapsułka żelatynowa twarda zawiera 160 mg walsartanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki, twarde

80 mg: Kapsułki żelatynowe twarde złożone z szarego, nieprzezroczystego korpusu i cielistego,
nieprzezroczystego wieczka, wypełnione proszkiem w kolorze białawym do żółtawego z niewielkimi
cząsteczkami, z nadrukiem V80 na korpusie i wieczku.

160 mg: Kapsułki żelatynowe twarde złożone z szarego, nieprzezroczystego korpusu i cielistego,
nieprzezroczystego wieczka, wypełnione proszkiem w kolorze białawym do żółtawego z niewielkimi
cząsteczkami, z nadrukiem V160 na korpusie i wieczku.


4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1   Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych i nadciśnienia tętniczego u dzieci i
młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
Leczenie dorosłych pacjentów w stanie stabilnym klinicznie z objawową niewydolnością serca lub
bezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni)
zawale serca (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca
Leczenie objawowej niewydolności serca u dorosłych pacjentów, jeśli nie można zastosować
inhibitorów konwertazy angiotensynowej (ACE), lub jako leczenie dodane do inhibitorów ACE, jeśli
nie można zastosować leków blokujących receptory β-adrenergiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2   Dawkowanie i sposób podawania

W przypadku dawek niemożliwych lub trudnych do przygotowania w oparciu o tę postać leku,
dostępne są inne dawki i inne postaci leku.

Dawkowanie:
Nadciśnienie tętnicze
Zalecana dawka początkowa walsartanu wynosi 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe
pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, a maksymalne działanie leku jest osiągane po upływie
4 tygodni. U niektórych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie jest odpowiednio
kontrolowane, dawkę można zwiększyć do 160 mg oraz do maksymalnej 320 mg.
Walsartan może być stosowany jednocześnie z innym lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dodatkowe
zastosowanie leku moczopędnego takiego, jak hydrochlorotiazyd, powoduje dalsze obniżenie
ciśnienia krwi u tych pacjentów.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
U pacjentów, których stan kliniczny jest stabilny, leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach
od rozpoznania zawału mięśnia sercowego. Po dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę, dawkę
walsartanu przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać do 40 mg, 80 mg i 160 mg,
podawanych dwa razy na dobę. Dawka początkowa jest otrzymywana przez podzielenie tabletki
zawierającej 40 mg walsartanu.

Docelowa dawka maksymalna to 160 mg dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, aby pacjenci w
przeciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia osiągnęli dawkę 80 mg dwa razy na dobę, a maksymalna
dawka docelowa 160 mg podawana dwa razy na dobę, powinna zostać osiągnięta w ciągu 3 miesięcy,
w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lub
zaburzenie czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawału
mięśnia sercowego takie, jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptory β-
adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami
ACE (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze zawierać ocenę
czynności nerek.

Niewydolność serca
Zalecana dawka początkowa walsartanu to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki do 80 mg,
dwa razy na dobę a następnie 160 mg dwa razy na dobę powinno być przeprowadzone w odstępach co
najmniej 2 tygodniowych do największej dawki, tolerowanej przez pacjenta. Należy rozważyć
zmniejszenie dawki podawanego równocześnie leku moczopędnego. Maksymalna dawka dobowa
podawana w badaniach klinicznych to 320 mg w dawkach podzielonych.

Walsartan może być podawany równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu
niewydolności serca. Jednakże nie jest zalecana potrójna kombinacja: inhibitora ACE, leku
blokującego receptory β-adrenergiczne oraz walsartanu (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze zawierać ocenę czynności nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów:

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min
(patrz punkty 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie walsartanu i aliskirenu jest przeciwwskazane u
pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

Cukrzyca
Jednoczesne stosowanie walsartanu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą (patrz
punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową
marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z
łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy, nie
należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat
Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kg
oraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktu
leczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego.
Maksymalne dawki oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli. Dawki większe od
wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie są zalecane.

Masa ciała                                   Maksymalna dawka oceniana w badaniach klinicznych
≥18 kg do <35 kg                             80 mg
≥35 kg do <80 kg                             160 mg
≥80 kg do ≤160 kg                            320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skuteczności i
bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku od 1. do 6. roku życia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek
Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,
u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania
walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny
większym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy
(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z
cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawania walsartanu
dzieciom i młodzieży łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest
ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży
Walsartan nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału mięśnia sercowego
u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa
stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien być popijany wodą.

4.3   Przeciwwskazania

-     Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
      w punkcie 6.1.
-     Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby, cholestaza.
-     Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
-     Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARBs, ang. Angiotensin
      Receptor Blockers) – w tym walsartanu – lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEIs,
      ang. Angiotensin-converting enzyme inhibitors) z aliskirenem, u pacjentów z cukrzycą lub z
      zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4   Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia
Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie preparatów potasu, leków moczopędnych oszczędzających
potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą powodować
zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy przeprowadzać stosowne kontrole stężenia potasu
w surowicy.

Zaburzenia czynności nerek
Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z klirensem
kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego należy zachować ostrożność stosując
walsartan w tej grupie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem
kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny – w tym walsartanu – lub inhibitorów
konwertazy angiotensyny z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby
Walsartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami
czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni
W rzadkich przypadkach po rozpoczęciu leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoborem
sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, może
wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należy
wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej
W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej
czynnej nerki, bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu dwunastu pacjentom z wtórnym nadciśnieniem tętniczym
spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, nie wywołało istotnych zmian
hemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotu
mocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, w związku z tym, że inne leki działające na układ renina-
angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u
pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, zaleca się, u takich pacjentów stosujących
walsartan, kontrolowanie funkcji nerek.

Przeszczep nerki
Dotychczas brak doświadczenia odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów, u
których w ostatnim czasie dokonano przeszczepu nerki.

Hiperaldosteronizm pierwotny
Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem ze względu na
wpływ choroby zasadniczej na układ renina-angiotensyna-aldosteron u tych pacjentów.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi
odpływu z lewej komory
Jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest
szczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki
dwudzielnej lub też kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (ang.
HOCM).

Ciąża
Rozpoczęcie leczenie antagonistami receptora angiotensynowego II (AIIRAs) nie powinno mieć
miejsca podczas ciąży. Jeżeli kontynuacja terapii przy użyciu AIIRAs jest uważana za nieodzowną, u
pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową,
której bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży jest znane. Po rozpoznaniu ciąży u pacjentki,
leczenie za pomocą AIIRAs należy niezwłocznie przerwać i, jeżeli to konieczne, należy zastosować
inne leki hipotensyjne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyści
klinicznej, natomiast zwiększyło się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu do
monoterapii jednym z tych leków (patrz punkt 4.2 i 5.1). Z tego względu jednoczesne stosowanie
walsartanu i inhibitora ACE nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocena
stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze zawierać ocenę czynności
nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje obniżenie
ciśnienia krwi, ale zaprzestanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie
tętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania
(patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca
U pacjentów z niewydolnością serca, leczenie oparte na połączeniu trzech grup leków - inhibitora
ACE, leku blokującego receptory beta oraz walsartanu nie wykazało klinicznie znaczących korzyści
(patrz punkt 5.1). Takie połączenie leków wyraźnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań
niepożądanych i z tego powodu nie jest zalecane.
Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów z niewydolnością serca. Ocena stanu
pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze zawierać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca powoduje zwykle obniżenie ciśnienia
krwi, ale zaprzestanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie tętnicze nie
jest zwykle konieczne, pod warunkiem przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt
4.2).

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od stopnia pobudzenia układu renina-
angiotensyna (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE
związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, z ostrą
niewydolnością nerek i (lub) śmiercią. Ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II,
nie można wykluczyć, że stosowanie walsartanu może powodować zaburzenia czynności nerek.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, w tym
obrzęku krtani i głośni powodujących niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg,
gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował
wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów konwertazy
angiotensyny (inhibitorów ACE).
U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie
produktu Valsartan 123ratio i nie podawać go ponownie.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Niedociśnienie, omdlenia, udar, hiperkaliemia oraz zmiany czynności nerek (w tym ostrą
niewydolność nerek) odnotowano u podatnych pacjentów, zwłaszcza podczas łączenia produktów,
które mają wpływ na ten układ.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania antagonistów receptora
angiotensyny, w tym walsartanu, z innymi lekami blokującymi układ renina-angiotensyna, takimi jak
inhibitory konwertazy angiotensyny lub aliskiren (patrz punkty ˝ Przeciwwskazania ˝ i "Interakcje z
innymi lekami i inne rodzaje interakcji").
Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARBs) - w tym walsartanu - lub
inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEIs) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub
zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) jest przeciwwskazane (patrz punkty
„Przeciwwskazania˝ i „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji").

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,
u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania
walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny
>30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w
surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy walsartan jest stosowany
podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), które mogą wpływać na czynności
nerek. Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARBs) – w tym walsartanu –
lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEIs) z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i
młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u
pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawania
walsartanu dzieciom i młodzieży łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest
ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

4.5   Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna (RAS) z ARBs, ACEIs lub aliskirenem:

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny (ARBs) - w tym walsartanu - lub
inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEIs) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z
niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Nie jest zalecane równoczesne stosowanie

Lit
Donoszono o przemijającym zwiększeniu stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksyczności
podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. W związku z brakiem doświadczenia w zakresie
jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się takiego połączenia leków. Jeżeli
równoczesne stosowanie obu leków jest konieczne, zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia litu
we krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające
potas, inne substancje, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu
Jeżeli równoczesne stosowanie walsartanu z produktem leczniczym wpływającym na stężenie potasu
jest konieczne, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego stosowania

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas
acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę, oraz nieselektywne NLPZ
Jednoczesne podawanie leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II i niesteroidowych
leków przeciwzapalnych może prowadzić do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto,
jednoczesne stosowanie leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II i niesteroidowych
leków przeciwzapalnych może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek oraz powodować
zwiększenie stężenia potasu w surowicy. W związku z tym zaleca się kontrolowanie czynności nerek
w początkowej fazie leczenia oraz zadbanie o odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Inne
W badaniach interakcji walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z żadną
z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna,
hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Dzieci i młodzież
W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynności
nerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji
hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.
Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6     Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

 Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) nie jest zalecane podczas pierwszego
 trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane podczas drugiego oraz
 trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po ekspozycji na inhibitory ACE podczas
pierwszego trymestru ciąży nie są miarodajne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu
ryzyka po podaniu inhibitorów ACE. Z uwagi na fakt, że nie są dostępne kontrolowane
epidemiologiczne dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem AIIRAs, podobne ryzyko może
występować także dla tej grupy produktów leczniczych. Jeżeli kontynuacja terapii przy użyciu
AIIRAs nie jest uważana za konieczną, u pacjentek planujących ciążę powinno zastosować się
alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, której bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży jest
znane. Po rozpoznaniu ciąży u pacjentki, leczenie za pomocą AIIRAs należy niezwłocznie przerwać i,
jeżeli to konieczne, należy zastosować inne leki hipotensyjne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży indukuje
fetotoksyczność u ludzi (zaburzona czynność nerek, małowodzie, zaburzenie kostnienia czaszki) oraz
toksyczność u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz także
punkt 5.3).

Jeżeli podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży wystąpiło narażenie na leki z grupy antagonistów
receptora angiotensyny II, zalecane jest badanie ultrasonograficzne czaszki oraz funkcji nerek.

Noworodki, których matki przyjmowały leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II,
powinny pozostać po ścisłą obserwacją, w związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia (patrz
punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią

Stosowanie walsartanu nie jest zalecane w związku z brakiem danych dotyczących stosowania
walsartanu w okresie karmienia piersią. W okresie karmienia piersią należy stosować leki o lepiej
poznanym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w czasie karmienia noworodka lub wcześniaka.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po
podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki
zalecanej do stosowania u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie dawki
320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7   Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak badań dotyczących wpływu walsartanu na zdolność prowadzenia pojazdów. Podczas
prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że czasami mogą wystąpić
zawroty głowy i uczucie zmęczenia.

4.8   Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym
ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych była porównywalna z częstością występującą
w grupie otrzymującej placebo i jest zgodna z farmakologią walsartanu. Częstość występowania
zdarzeń niepożądanych nie była związana z dawką lub czasem trwania leczenia, jak również nie
wykazano związku z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu
leczniczego do obrotu oraz otrzymane z doniesień laboratoryjnych, są wymienione poniżej zgodnie z
klasyfikacją układów i narządów.

Działania niepożądane są uszeregowane zgonie z częstością występowania, w pierwszej kolejności te
najczęściej występujące, zgodnie z poniższym schematem:
Bardzo często (≥1/10)
Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
W każdej grupie częstości działania niepożądane są uszeregowane zgodnie ze zmniejszającą się
ciężkością.
Dla żadnych działań niepożądanych odnotowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
oraz z doniesień laboratoryjnych, nie jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, z tego
powodu są one określone z częstością „nieznaną”.

Nadciśnienie

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość nieznana: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, neutropenia,
                    trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: nadwrażliwość, włączając chorobę posurowiczą

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częstość nieznana: zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, hiponatremia
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:     zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia naczyniowe
Częstość nieznana: zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:    kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często:     ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: wzrost wartości wskaźników funkcji wątroby, w tym zwiększenie stężenia
                   bilirubiny w surowicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Częstość nieznana: ból mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Częstość nieznana: niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w
                    surowicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często:     zmęczenie

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze
Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie
zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18
lat. Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bóle brzucha, nudności, wymioty)
oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia
działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznych w
wieku od 6 do 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat
wykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnego
klinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,
kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgony i
pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia te
wystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowy z
leczeniem walsartanem nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego włączono 75 dzieci w
wieku 1-6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia aktywności transaminaz
wątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściej
obserwowano hiperkaliemię.
Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po świeżo
przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilu
bezpieczeństwa zanotowanego u pacjentów z nadciśnieniem. Może to wynikać z różnic w ilości
chorób współistniejących pomiędzy tymi grupami pacjentów. Działania niepożądane, które wystąpiły
u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca zostały
wymienione poniżej:

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u
dorosłych pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość nieznana: trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: nadwrażliwość, włączając chorobę posurowiczą

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często:    hiperkaliemia
Częstość nieznana: zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, hiponatremia

Zaburzenia układu nerwowego
Często:            zawroty głowy, zawroty głowy związane z pozycją ciała
Niezbyt często:    utrata przytomności, ból głowy

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:     zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca
Niezbyt często:     niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe
Często:            niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne
Częstość nieznana: zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:    kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często:     nudności, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: wzrost wartości wskaźników funkcji wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często:      obrzęk naczynioruchowy
Częstość nieznana: wysypka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Częstość nieznana: ból mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:             niewydolność i zaburzenia czynności nerek
Niezbyt często:     ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
Częstość nieznana: zwiększenie azotu mocznikowego we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często:     astenia, zmęczenie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}
e-mail: adr@urpl.gov.pl.

4.9   Przedawkowanie

Objawy
Przedawkowanie walsartanu może prowadzić do znacznego niedociśnienia tętniczego powodującego
zaburzenia świadomości, upadków wywołanych przez zawroty głowy i (lub) wstrząsu.

Postępowanie po przedawkowaniu
Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia, rodzaju oraz ciężkości objawów;
najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach
oraz uzupełnić objętość krwi krążącej.

Jest mało prawdopodobne, aby można było usunąć walsartan z organizmu podczas hemodializy.


5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1   Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II, produkty proste.
Kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora
angiotensyny II (Ang II). Działa selektywnie na podtyp receptora AT1, na który działa angiotensyna II.
Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może
stymulować niezablokowany receptor AT2, który działa antagonistycznie w stosunku do receptora
AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora
AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.
Nie są znane przypadki, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały
jonowe odgrywające ważną rolę w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensynowej (ACE, znanej również jako
kininaza II), która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. W związku z brakiem
działania na ACE oraz brakiem wzrostu bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby
działanie antagonistów receptora angiotensyny II powodowało kaszel. W badaniach klinicznych, w
których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była
znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem, niż u pacjentów, którzy
otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym
kaszlem w wywiadzie w trakcie leczenia inhibitorami ACE 19,5% osób otrzymujących walsartan,
19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne i 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE
skarżyło się na występowanie kaszlu (P<0,05).
Nadciśnienie tętnicze
Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego
krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania
przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne zmniejszenie ciśnienia
tętniczego krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się
przez 24 godziny. Podczas wielokrotnego podawania istotne działanie przeciwnadciśnieniowe
występuje w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt jest zazwyczaj osiągany w ciągu 4 tygodni i
utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco
zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.

Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z ponownym wzrostem ciśnienia krwi lub innymi
klinicznymi działaniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem, u których występuje również cukrzyca typu II oraz mikroalbuminuria,
wykazano, iż walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W czasie badania MARVAL (ang.
Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono stopień zmniejszenia wydalania albumin z
moczem (ang. UAE - Urinary Albumin Excretion) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w
porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę), u 332 pacjentów z cukrzycą typu II (średni wiek: 58 lat;
265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), z normalnym
lub zwiększonym ciśnieniem tętniczym i z zachowaną funkcją nerek (stężenie kreatyniny we krwi
<120 μmol/l). Po 24 tygodniach, UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (–24.2 μg/min; 95%
CI: –40,4 do –19,1) w grupie leczonej walsartanem oraz o około 3% (–1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 do
14,9) w grupie leczonej amlodypiną, pomimo podobnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi w
obu grupach.

W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) u 391 pacjentów z nadciśnieniem (ciśnienie
krwi =150/88 mmHg) oraz cukrzycą typu II, albuminurią (średnio =102 μg/min; 20-700 μg/min) oraz
z zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy =80 μmol/l), analizowano wpływ
walsartanu na zmniejszenie UAE. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech dawek walsartanu
(160, 320 oraz 640 mg/dobę) i leczeni byli przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej
dawki walsartanu, która zmniejszałaby UAE u pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu II. Po
30. tygodniu procentowa zmiana wskaźnika UAE była znacząco niższa - o 36% od wartości
wyjściowej dla walsartanu 160 mg (95%CI: 22 do 47%), oraz o 44% dla walsartanu 320 mg (95%CI:
31 do 54%). Dowodzi to, iż dawki 160-320 mg walsartanu wykazują klinicznie istotny wpływ na
zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu II.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,
kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,
przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i z objawami
przedmiotowymi, podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym zastoinowej niewydolności
serca i (lub) potwierdzeniem dysfunkcji skurczowej lewej komory (definiowanej jako frakcja
wyrzutowa ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii lub angiografii
kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia
sercowego byli przypisywani losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu
lub walsartanu w połączeniu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiek
przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we
wszystkich grupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Dodanie
walsartanu do kaptoprylu nie spowodowało żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do
podawania samego kaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a
kaptoprylem, jeżeli chodzi o zgon z jakiejkolwiek przyczyny - niezależnie od wieku, płci, rasy,
leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan był również skuteczny w zwiększeniu
czasu przeżycia i zmniejszeniu śmiertelności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego,
przedłużeniu czasu do ponownej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału
mięśnia sercowego, przywróconej akcji serca po jej zatrzymaniu i udaru nie zakończonego śmiercią
(drugorzędowy punkt końcowy).

Profil bezpieczeństwa stosowania walsartanu był zgodny z obrazem klinicznym pacjentów leczonych
po przebytym zawale mięśnia sercowego. W odniesieniu do funkcji nerek, podwojone stężenie
kreatyniny w surowicy obserwowano u 4,2% z grupy pacjentów przyjmujących walsartan, u 4,8% z
grupy pacjentów przyjmujących walsartan+ kaptopryl oraz u 3,4% z grupy pacjentów przyjmujących
kaptopryl. Przerwanie leczenia z powodu różnych typów zaburzeń czynności nerek miało miejsce u
1,1% z grupy pacjentów przyjmujących walsartan, u 1,3% z grupy pacjentów przyjmujących
walsartan + kaptopryl, oraz u 0,8% z grupy pacjentów przyjmujących kaptopryl. Ocena funkcji nerek
powinna zostać uwzględniona w ocenie pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Nie stwierdzono różnic w śmiertelności całkowitej, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych
oraz chorobowości, wówczas gdy leki blokujące receptory β-adrenergiczne były podawane w
połączeniu z walsartanem i kaptoprylem, jedynie z walsartanem lub jedynie z kaptoprylem.
Niezależnie od zastosowanego produktu leczniczego, obserwowano zmniejszenie śmiertelności u
pacjentów otrzymujących beta-bloker, co potwierdza znane korzyści stosowania beta-blokerów w tej
populacji pacjentów.

Niewydolność serca
Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym
badającym chorobowość oraz śmiertelność po zastosowaniu walsartanu w porównaniu z placebo,
przeprowadzonym z udziałem 5 010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), klasy III (36%)
oraz klasy IV (2%) wg NYHA, przyjmujących standardową terapię, z frakcją wyrzutową lewej
komory <40% oraz wskaźnikiem wymiaru rozkurczowego lewej komory (LVIDD) >2,9 cm/m2.
Leczenie podstawowe składało się z: inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%),
digoksyny (67%) oraz leków blokujących receptory β-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji
wyniósł prawie 2 lata. Średnia dawka dobowa walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg.
Badanie miało dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: całkowita śmiertelność (czas przeżycia) oraz
złożony: śmiertelność i chorobowość związaną z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu
chorobowego), zdefiniowana jako zgon, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne
podawanie leków o działaniu inotropowym lub rozszerzających naczynia krwionośne, co najmniej 4
godziny, bez hospitalizacji.

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (19,7%) i grupie
placebo (19,4%). Podstawowa korzyść to zmniejszenie o 27% (95% CI: 17 do 37%) ryzyka w czasie
do pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% vs. 18,5%). Wyniki wskazujące
wyższość placebo (śmiertelność złożona oraz chorobowość wynosiła 21,9% w grupie placebo w
porównaniu z 25,4% w grupie walsartanu) obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano
leczenie skojarzone trzema lekami: inhibitor ACE, lek blokujący receptor β-adrenergiczny oraz
walsartan.

W podgrupie pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (n=366), korzyści w odniesieniu do
zachorowalności były większe. W tej podgrupie śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była
znacząco zmniejszona o 33% w grupie walsartanu w porównaniu z grupą placebo (95% CI: –6% do
58%) (17,3% walsartan vs. 27,1% placebo) a złożony punkt końcowy: śmiertelność i chorobowość
związana z niewydolnością serca były znacząco zmniejszone o 44% (24,9% walsartan vs. 42,5%
placebo).

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne,
śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (21,8%) oraz
grupie placebo (22,5%). Złożony punkt końcowy: śmiertelność i chorobowość związana z
niewydolnością serca były znacząco zmniejszone o 18,3% (95% CI: 8% do 28%) w grupie walsartanu
w porównaniu z grupą placebo (31,0% vs. 36,3%).

W całej populacji biorącej udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów przyjmujących walsartan
stwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA oraz objawów niewydolności serca,
obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęk oraz rzężenia, w porównaniu do pacjentów przyjmujących
placebo. U pacjentów otrzymujących walsartan, jakość życia mierzona jako zmiana wyniku
wyjściowego i końcowego w skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life była lepsza
niż w grupie otrzymującej placebo. Frakcja wyrzutowa w trakcie obserwacji u pacjentów
otrzymujących walsartan zwiększyła się znacząco, a wskaźnik wymiaru końcoworozkurczowego
lewej komory znacząco zmalał w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze
Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie
zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat
oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnym
wpływie na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania należały zaburzenia
czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat
W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku
od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80
mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali tabletki
walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2-
tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i
rozkurczowego ciśnienia tętniczego sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkości dawek
walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia
tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownie
randomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U
pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości
skurczowego ciśnienia tętniczego były o 4- i 7- mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie
placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze
było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Podsumowując, walsartan konsekwentnie
wywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach
zróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w
wieku od 6 do 18 lat, osoby spełniające kryteria włączenia randomizowano do grupy otrzymującej
tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy ≥18 kg a <35 kg
otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg
otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kg podawano
320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie
skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych
enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności).
Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w
grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat
Pacjenci w wieku od 1 do 6 lat uczestniczyli w dwóch badaniach klinicznych (odpowiednio po 90 I 75
pacjentów). Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniu
skuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji na
leczenie od dawki. W drugim badaniu, podawanie większych dawek walsartanu było związane z
większym obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nie
osiągnęła znamienności statystycznej, a różnica pomiędzy grupą, w której podawano substancję
czynną a grupą przyjmująca placebo nie była istotna (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanem we
wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością
serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycząca
stosowania leku u pacjentów pediatrycznych.

5.2   Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu walsartanu w monoterapii, maksymalne stężenia w osoczu są osiągane w ciągu 2-4
godzin. Średnia całkowita biodostępność wynosi 23%. Pożywienie zmniejsza dostępność (mierzone
na podstawie AUC) walsartanu o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 50%. Jednak
po 8 godzinach od podania walsartanu, stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących jedzenie i bez
pożywienia są podobne. To zmniejszenie w AUC nie jest jednak powiązane ze znaczącym klinicznie
zmniejszeniem efektu terapeutycznego. Z tego powodu walsartan może być przyjmowany niezależnie
od pożywienia.

Dystrybucja
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym walsartanu, po podaniu dożylnym wynosi około 17
litrów, co wskazuje, że walsartan nie posiada rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan w dużym
stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami osocza.

Metabolizm
Walsartan nie podlega znaczącej biotransformacji, jedynie około 20% dawki jest odzyskiwana w
postaci metabolitów. Pochodna hydroksy została zidentyfikowana w osoczu w małych stężeniach
(mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.

Eliminacja
Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t1/2 α <1 h i t1/2 β ok. 9 h).
Walsartan jest eliminowany przez wątrobę i wydalany z kałem (około 83% dawki) oraz przez nerki i
wydalany z moczem (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. W następstwie podania
dożylnego, klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h a klirens nerkowy wynosi 0,62 l/h (około
30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca
Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okresu półtrwania w fazie eliminacji walsartanu
u pacjentów z niewydolnością serca jest podobny do czasu obserwowanego u zdrowych ochotników.
Wartości AUC i Cmax walsartanu są proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie
dawkowania (40 mg do 160 mg dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7.
Obserwowany klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na
klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję
ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, że ma to
jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek
Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%
całkowitego klirensu osoczowego, ogólnoustrojowa ekspozycja na walsartan nie ma związku z
czynnością nerek. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania walsartanu u pacjentów z
zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Nie ma danych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny <10 ml/min) i pacjentów poddawanych dializie. Z tego powodu walsartan powinien być
stosowany z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 4.4). Walsartan
niemal w całości wiąże się z białkami osocza i jest mało prawdopodobne, aby mógł być usuwany
podczas dializy.

Zaburzenia czynności wątroby
Około 70% dawki zaabsorbowanej jest eliminowane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej.
Walsartan nie podlega żadnej istotnej biotransformacji. Zaobserwowano dwukrotnie większą
ekspozycję (AUC) na walsartan u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności
wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Jednakże nie odnotowano żadnej zależności
między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Brak danych
dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz
punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16
lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc.,
maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od
1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących
walsartan w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych,
u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania
walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny
>30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas
leczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3   Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa
stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania
karcynogennego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego
zagrożenia dla ludzi.

U szczurów dawki toksyczne dla matek (600 mg/kg/dobę) w czasie ostatnich dni ciąży oraz w okresie
karmienia piersią, prowadziły do mniejszej przeżywalności, mniejszego przyrostu oraz opóźnienia
(rozszczep małżowiny usznej oraz otwarcie kanału usznego) w rozwoju u potomstwa (patrz punkt
4.6). Dawki (600 mg/kg/dobę) stosowane u szczurów, są o około 18 razy większe niż maksymalna
dawka zalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (w obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę i
masę ciała pacjenta 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowania duże dawki walsartanu (od 200 do
600 mg/kg mc.) spowodowały u szczurów zmniejszenie wskaźników krwinek czerwonych (erytrocyty,
hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie
mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki takie (200 oraz
600 mg/kg/dobę) są o około 6 oraz 18 razy większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi w
przeliczeniu na mg/m2 (w obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg/dobę i masę ciała pacjenta
60 kg).

U małp szerokonosych po zbliżonych dawkach zmiany były podobne, choć cięższe, szczególnie w
nerkach, w których rozwinęła się nefropatia, ze zwiększonym stężeniem mocznika i kreatyniny.

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego również zaobserwowano u obydwu gatunków.
Stwierdzono, że zmiany te spowodowane były farmakologicznym działaniem walsartanu, który
powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W
przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych przerost komórek aparatu
przykłębuszkowego nie ma znaczenia.

Dzieci i młodzież
Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10-35%
maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej
na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia
po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działania
stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny
oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku leczenia
szczurów w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a
niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych
osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu I nie można wykluczyć
wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe
dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu
nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy
dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż
1 rok.


6.       DANE FARMACEUTYCZNE

6.1      Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki
Krzemionka koloidalna bezwodna
Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)
Krospowidon (Typ A)
Celuloza mikrokrystaliczna
Skrobia kukurydziana
Magnezu stearynian

Kapsułka
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelatyna
Żelaza tlenek czarny (E 172)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
160 mg: Żelaza tlenek żółty (E 172)

Atrament do nadruku na kapsułce
Szelak
Glikol propylenowy
Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2      Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3      Okres ważności

2 lata
6.4   Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5   Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczyste blistry PVC/PE/PVdC 200/30/90-Aluminium
Wielkości opakowań: 1, 14, 15, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 i 280 kapsułek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6   Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
      do stosowania

Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.


7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
      DOPUSZCZENIE DO OBROTU

123ratio Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa


8.    NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

80 mg: 17421
160 mg: 17422


9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
      /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.11.2010 r.


10.   DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
      CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.09.2013 r.