Quetiapine Actavis:

Nazwa międzynarodowa:
Quetiapinum
Podmiot odpowiedzialny:
ACTAVIS GROUP PTC EHF., NORWEGIA
Pozwolenie w Polsce
19831
Pozwolenie w Europie
-
Producenci:
BALKANPHARMA DUPNITSA AD, BUŁGARIA
Postać
tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Dawka
0,4 g
Lek refundowany
Nie
Kategoria
Lek na receptę
Kod ATC
N05AH04
Informacje w trakcie uzupełniania
                                            CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Quetiapine Actavis, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Quetiapine Actavis, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Quetiapine Actavis, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Quetiapine Actavis, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu


2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka Quetiapine Actavis 50 mg zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).
Substancje pomocnicze: jedna tabletka zawiera 34,3 mg laktozy (jednowodnej).

Jedna tabletka Quetiapine Actavis 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny
fumaranu).
Substancje pomocnicze: jedna tabletka zawiera 29,9 mg laktozy (jednowodnej).

Jedna tabletka Quetiapine Actavis 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny
fumaranu).
Substancje pomocnicze: jedna tabletka zawiera 44,8 mg laktozy (jednowodnej).

Jedna tabletka Quetiapine Actavis 400 mg zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny
fumaranu).
Substancje pomocnicze: jedna tabletka zawiera 59,7 mg laktozy (jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu
Quetiapine Actavis, 50 mg: tabletki obustronnie wypukłe, powlekane, barwy jasnoróżowej do
różowej, o kształcie kapsułki i o wymiarach 12,4 mm x 6,4 mm, oznaczone „305”czarnym tuszem na
jednej stronie.
Quetiapine Actavis, 200 mg: tabletki obustronnie wypukłe, powlekane, barwy żółtej, o kształcie
kapsułki i o wymiarach 14,3 mm x 7,2 mm, oznaczone „243” czarnym tuszem na jednej stronie.
Quetiapine Actavis, 300 mg: tabletki obustronnie wypukłe, powlekane, barwy jasnożółtej, o kształcie
kapsułki i o wymiarach 17,9 mm x 7,0 mm, oznaczone „244” czarnym tuszem na jednej stronie.
Quetiapine Actavis, 400 mg: tabletki obustronnie wypukłe, powlekane, barwy białej do prawie białej,
o kształcie kapsułki i o wymiarach 22,1 mm x 8,9 mm, oznaczone „245” czarnym tuszem na jednej
stronie.


4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1   Wskazania do stosowania

–     Produkt leczniczy Quetiapine Actavis jest wskazany w leczeniu schizofrenii, w tym:
      - w zapobieganiu nawrotom u pacjentów ze stabilną schizofrenią stosujących kwetiapinę.

–     Produkt leczniczy Quetiapine Actavis jest wskazany w leczeniu choroby afektywnej
      dwubiegunowej:
      - w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu
        choroby afektywnej dwubiegunowej,
      - w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej,
      - w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, u pacjentów z
        epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi reagujących na leczenie kwetiapiną.

–     Produkt leczniczy Quetiapine Actavis jest wskazany w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u
      pacjentów z dużą depresją, jako terapia wspomagająca, jeśli odpowiedź na monoterapię
      przeciwdepresyjną była niezadowalająca (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz
      powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu Quetiapine Actavis (patrz
      punkt 4.4).

4.2   Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał
dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Produkt leczniczy Quetiapine Actavis powinien być podawany raz na dobę.

Dorośli:

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu
choroby afektywnej dwubiegunowej
Produkt Quetiapine Actavis powinien być podawany przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem.
Dawka dobowa rozpoczynająca terapię to 300 mg dnia 1. i 600 mg dnia 2. Zalecana dzienna dawka to
600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na
dobę. Dawka powinna być dostosowana, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg
dziennie, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności
zmiany dawkowania podczas terapii podtrzymującej w schizofrenii.

Leczenie epizodów depresyjnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej
Produkt Quetiapine Actavis powinien być stosowany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia
całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień),
200 mg (trzeci dzień) i 300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg.
W badaniach klinicznych nie obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu w dawce
600 mg w porównaniu do dawki 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne
jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy
doświadczonych w leczeniu choroby dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że u niektórych
pacjentów, ze względu na tolerancję, można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej
Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie kwetiapiną w ostrej chorobie afektywnej
dwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie produktu Quetiapine Actavis w tej samej dawce
przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i
depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dawka produktu Quetiapine Actavis
może być dostosowana w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek
od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne
dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją
Produkt leczniczy Quetiapine Actavis powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa
rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg dnia 1. i 2. a 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach
klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii
wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem,
fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii.
Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu produktu w większych dawkach.
Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od
50 mg na dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być oparta na
indywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu:
W celu ułatwienia dawkowania, pacjentom stosującym kwetiapinę w postaci tabletek o
natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych można zmienić leczenie na tabletki o
przedłużonym uwalnianiu, podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz dziennie. Konieczne
może być indywidualne dostosowanie dawki.

Osoby w podeszłym wieku:
Podobnie jak inne produkty przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, kwetiapinę należy stosować z
zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie
terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stosowanie mniejszej dawki
dobowej niż u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym
wieku był zmniejszony o 30 do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych
pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej
50 mg. Następnie dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od
indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z epizodami ciężkiej depresji w przebiegu dużej depresji
dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na
dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą dawkę skuteczną, zaczynając
od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do
300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami
depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież:
Produkt leczniczy Quetiapine Actavis nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej
18 roku życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej.
Dostępne dane z badań klinicznych kwetiapiny kontrolowanych placebo przedstawione są w punktach
4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek:
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby:
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Quetiapine Actavis należy
stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,
szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
leczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg na
dobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na
leczenie.

Sposób podawania
Tabletki należy przyjmować bez pokarmu (co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem). Tabletki
należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3   Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów izoenzymu cytochromu P450 3A4, takich
jak: inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna
i nefazodon (patrz punkt 4.5).
4.4   Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Quetiapine Actavis jest wskazany w leczeniu schizofrenii, choroby dwubiegunowej i jako leczenie
dodatkowe epizodów ciężkiej depresji w przebiegu dużej depresji, dlatego profil bezpieczeństwa
powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym
u pacjentów z epizodami ciężkiej depresji, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u
dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)
Produkt Quetiapine Actavis nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku
życia, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania
kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż u dzieci i młodzieży w porównaniu do
znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne
działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością (zwiększony apetyt, zwiększenie
stężenia prolaktyn w osoczu i objawy pozapiramidowe) oraz zidentyfikowano jedno działanie
nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci
i młodzieży wykryto również zmiany w testach czynności trzustki.

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie
badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe następstwa wpływu na rozwój poznawczy i
zachowanie nie są znane.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę,
podawaniu tego produktu towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w
porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby
dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń
i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu
wystąpienia znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub
więcej tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu
wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być
zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta. Dodatkowo, lekarz powinien
rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu
stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt Quetiapine Actavis, mogą być
również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto
zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u
pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki
ostrożności, jak u pacjentów z dużą depresją.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia
myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad produktami przeciwdepresyjnymi,
stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone (w
porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat,
stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować
pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy
uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania
lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o
konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z epizodami
ciężkiej depresji w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych
u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi
placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z dużą depresją biorących udział w badaniach
klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 roku
życia) wynosiło 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo.

Senność i zawroty głowy:
Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich
jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z
epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej i w przebiegu dużej depresji, objawy te występowały
zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim łagodne do
umiarkowanego nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz pacjenci z
epizodami ciężkiej depresji w przebiegu dużej depresji, u których występuje senność o ciężkim
nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tygodni od wystąpienia
senności, lub do czasu poprawy; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy
(patrz punkt 4.8), które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania
dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w
podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają
się z potencjalnym wpływem produktu.

Układ sercowo-naczyniowy:
Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu
sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych chorób
predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Kwetiapina może wywoływać niedociśnienie
ortostatyczne, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki, dlatego też należy rozważyć
zmniejszenie dawki lub jej wolniejsze zwiększanie, jeśli wystąpi taka potrzeba. U pacjentów z
pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego rozważyć można wolniejsze zwiększanie
dawki.

Napady padaczki:
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów
padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku
innych leków przeciwpsychotycznych, ostrożność jest zalecana podczas leczenia pacjentów z
padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe:
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny
było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do
placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby
dwubiegunowej i dużej depresji (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie
nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z
niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych
kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może
być szkodliwe.

Dyskinezy późne:
Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub
przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po
przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny:
Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym
również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu
psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie
aktywności fosfokinazy kreatyniny. W razie ich wystąpienia należy przerwać terapię kwetiapiną i
zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia:
W badaniach klinicznych niezbyt często zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba
neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku
miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Brak oczywistej zależności od dawki. Z doświadczenia
porejestracyjnego wynika, iż po przerwaniu terapii kwetiapiną leukopenia i/lub neutropenia
ustępowały. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba białych krwinek (ang.
White Blood Cell, WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w
wywiadzie. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 109/l.
Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia oznak i objawów infekcji oraz kontrolować
liczbę neutrofilów (aż przekroczy 1,5 x 109/l) (patrz punkt 5.1).

Interakcje:
Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak
karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na
skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe
terapię kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające ze stosowania
kwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów enzymów
wątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywane
były stopniowo i, jeśli jest to konieczne, aby zastąpić go lekiem nieindukującym enzymów
wątrobowych (np. walproinian sodu).

Masa ciała:
U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano przyrost masy ciała. Należy monitorować tę
zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków
przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia:
Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem
towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).
Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem
predysponującym. Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny, zgodny z wytycznymi dotyczącymi
stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny,
w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii
(takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub wysokim ryzykiem
wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia
glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy:
W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów,
cholesterolu LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz
punkt 4.8). W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.

Ryzyko metaboliczne:
Obserwowane w badaniach klinicznych zmiany masy ciała, poziomu glukozy (patrz hiperglikemia) i
lipidów we krwi mogą być przyczyną pogorszenia profilu ryzyka metabolicznego u poszczególnych
pacjentów, co wymaga właściwego postępowania klinicznego (patrz punkt 4.8).
Wydłużenie odstępu QT:
Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu
Leczniczego wykazały, iż podawanie kwetiapiny nie jest związane z przewlekłym wydłużeniem
absolutnego odstępu QT. Po zarejestrowaniu, wydłużenie odstępu QT obserwowano podczas
stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po przedawkowaniu (patrz
punkt 4.9). Podobnie jednak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować
ostrożność, jeśli kwetiapina zalecana jest pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub
wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również, jeśli kwetiapina
stosowana jest jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, lekami neuroleptycznymi,
szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego
odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub
hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Ostre objawy odstawienia:
Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny obserwowano ostre objawy odstawienia, takie jak:
bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się
stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz
punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych:
Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami
psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem niektórych
atypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniem
obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu
naczyniowego mózgu. Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Nie można
wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych
grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z
czynnikami ryzyka wystąpienia udaru.

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku
z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększone ryzyko zgonu w
porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednakże, w dwóch 10-tygodniowych badaniach
dotyczących stosowania kwetiapiny kontrolowanych placebo przeprowadzonych w takiej samej grupie
pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) śmiertelność w grupie stosującej
kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo 3,2%. Przyczyny zgonów pacjentów w
trakcie badań klinicznych były różne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji. Na podstawie tych
danych nie można ustalić związku między stosowaniem kwetiapiny i zgonami pacjentów w podeszłym
wieku z chorobą otępienną.

Dysfagia:
Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapina
powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia
zachłystowego zapalenia płuc.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa:
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-
zatorowej. Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne często występują czynniki
ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki
ryzyka tej choroby przed i podczas terapii kwetiapiną oraz podjąć działania zapobiegające wystąpieniu
żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Zapalenie trzustki:
Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano
przypadki zapalenia trzustki. Spośród zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, choć nie u
wszystkich pacjentów występowały czynniki ryzyka, to w wielu przypadkach stwierdzano
czynniki związane z zapaleniem trzustki, takie jak: zwiększone stężenie triglicerydów (patrz punkt
4.4 Lipidy), kamienie żółciowe i nadużywanie alkoholu.

Laktoza:
Tabletki Quetiapine Actavis zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany przez pacjentów
z rzadko występującą dziedziczna nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dodatkowe informacje:
Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrych
epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone. Jednak skojarzona terapia była
dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.

4.5   Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, produkt Quetiapine
Actavis powinien być stosowany z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami działającymi na
ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.

Inhibitory CYP3A4
Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącego udział w metabolizmie
kwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem
zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem,
inhibitorem CYP3A4, powodowało od 5-cio do 8-krotne zwiększenie AUC (powierzchnia pola pod
krzywą stężenia w czasie) kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne stosowanie kwetiapiny i
inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania soku grejpfrutowego
podczas terapii kwetiapiną.

Karbamazepina i fenytoina
W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetyki
kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe),
jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Ten zwiększony
klirens powodował zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej przez AUC) średnio
do 13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych
pacjentów obserwowano silniejsze działanie. Jako konsekwencja tej interakcji nastąpić może
zmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne)
powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki
indukujące enzymy wątrobowe, można rozpocząć leczenie kwetiapiną, jeśli w opinii lekarza korzyści
z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko wynikające z przerwania stosowania induktorów
enzymów wątrobowych. Ważne, aby jakakolwiek zmiana dawkowania induktora odbywała się
stopniowo, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np.
walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Imipramina i fluoksetyna
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się znacząco w przypadku jednoczesnego zastosowania leku
przeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i
CYP 2D6).

Rysperydon, haloperydol i tiorydazyna
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się istotnie w przypadku jednoczesnego zastosowania leków
przeciwpsychotycznych, tj. rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne podawanie kwetiapiny i
tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.

Cymetydyna
Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną.
Lit
Farmakokinetyka litu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

Walproinian sodu
Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmienia się w stopniu klinicznie istotnym w
przypadku jednoczesnego zastosowania.

Leki stosowane w zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego
Nie prowadzono badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu zaburzeń układu sercowo-
naczyniowego.
Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami mogącymi
powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Metadon i trójpierścieniowe leki antydepresyjne
Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego dla metadonu i
trójpierścieniowych leków antydepresyjnych u pacjentów, którzy stosowali kwetiapinę. Zaleca się
potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania
chromatograficznego.

4.6   Płodność, ciąża i laktacja

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwetiapiny u kobiet w ciąży. Dotychczas w
badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu, ale nie badano możliwego wpływu na
oczy płodu. Dlatego kwetiapina może być stosowana w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści
przewyższają ryzyko. Objawy odstawienia obserwowane były u noworodków, których matki
przyjmowały kwetiapinę w czasie ciąży.

U noworodków narażonych na leki przeciwpsychotyczne, w tym kwetiapinę, w trzecim trymestrze
ciąży występuje ryzyko reakcji niepożądanych w tym pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia
o różnej ciężkości i czasie trwania po porodzie. Zgłaszano: pobudzenie, hipertonię, hipotonię, drżenie,
senność, niewydolność oddechową, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmu. Z tego względu noworodki
te należy dokładnie monitorować.

Kwetiapina przenika do mleka kobiecego, ale nie wiadomo, w jakim stopniu. Kobietom karmiącym
piersią należy zatem radzić, aby unikały karmienia piersią podczas stosowania kwetiapiny.

4.7   Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanie
czynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też należy informować pacjentów, aby nie
prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie jest znana
indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.

4.8   Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną to senność, zawroty głowy,
suchość w jamie ustnej, łagodne osłabienie, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne i
niestrawność.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowaniu kwetiapiny towarzyszyć
może zwiększenie masy ciała, omdlenia, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenia, neutropenia,
obrzęki obwodowe.

Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zostały
podane zgodnie z zaleceniami CIOMS III Working Group 1995.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco:
bardzo często (≥1/10)
często (≥1/100 do <1/10)
niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
bardzo rzadko (<1/10 000)
częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

 Zaburzenia krwi i układu chłonnego
 Bardzo często     zmniejszenie stężenia hemoglobiny23
 Często            leukopenia27, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie liczby eozynofili28
 Niezbyt często    trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi14
 Rzadko            agranulocytoza29
 Nieznana          neutropenia1
 Zaburzenia układu immunologicznego
 Niezbyt często    nadwrażliwość (w tym reakcje alergiczne skóry)
 Bardzo rzadko     reakcje anafilaktyczne6
 Zaburzenia endokrynologiczne
 Często            hiperprolaktynemia16, zmniejszenie stężenia całkowitego T425, zmniejszenie
                   stężenia wolnego T425, zmniejszenie stężenia całkowitego T325, wzrostu stężenia
                   TSH25
 Niezbyt często    zmniejszenie stężenia wolnego T325, niedoczynność tarczycy22
 Bardzo rzadko     nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
 Bardzo często     zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy11, 31, zwiększenie cholesterolu
                   całkowitego (głównie frakcji LDL)12,31, zmniejszenie stężenia cholesterolu
                   HDL18, 31, przyrost masy ciała9, 31
 Często            zwiększone łaknienie, zwiększenie stężenia glukozy we krwi aż do stężenia
                   hiperglikemicznego7, 31
 Niezbyt często    hiponatraemia20, cukrzyca1,5,6
 Rzadko            zespół metaboliczny30
 Zaburzenia psychiczne:
 Często            przykre sny i koszmary senne, wyobrażenia i zachowania samobójcze21
 Rzadko            somnambulizm i powiązane reakcje, takie jak mówienie przez sen i zaburzenia
                   jedzenia związane ze snem
 Zaburzenia układu nerwowego
 Bardzo często     zawroty głowy4,17, senność2, 17, bóle głowy
 Często            omdlenia 4, 17, objawy pozapiramidowe1, 21, dyzartria
 Niezbyt często    napady padaczki1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1, 6
 Zaburzenia serca
 Często:           tachykardia4, palpitatacje24
 Niezbyt często    wydłużenie odstępu QT1, 13, 19
 Zaburzenia oka
 Często            niewyraźne widzenie
 Zaburzenia naczyń
 Często            niedociśnienie ortostatyczne4, 17
 Rzadko            żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1
 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
 Często:           zapalenie błony śluzowej nosa, duszność24
 Zaburzenia żołądka i jelit
 Bardzo często     suchość błony śluzowej jamy ustnej
 Często            zaparcia, niestrawność, wymioty26
 Niezbyt często    dysfagia8
 Rzadko            zapalenie trzustki
 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
 Często            zwiększenie aktywności aminotrasferaz (AlAT, AspAT)3, zwiększenie poziomu
                   gamma-GT3
 Rzadko            żółtaczka6 , zapalenie wątroby
 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
 Bardzo rzadko     obrzęk naczynioruchowy6, zespół Stevens-Johnsona6
 Nieznana          martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy
 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
 Bardzo rzadko     rabdomioliza
 Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
 Nieznana          objawy odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6)
 Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
 Niezbyt często    zaburzenia seksualne
 Rzadko            priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania
 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
 Bardzo często     objawy odstawienia1, 10
 Często            łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka
 Rzadko            złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia
 Wyniki badań
 Rzadko:           zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej15

(1) patrz punkt 4.4
(2) Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj
ustępuje podczas dalszego stosowania kwetiapiny.
(3) Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) (zmiany
od wartości prawidłowych do >3x górnej prawidłowej wartości w dowolnym momencie) oraz
gamma-GT u niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w
trakcie dalszego leczenia kwetiapiną.
 (4) Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1 adrenergiczne, kwetiapina
może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, któremu towarzyszą zawroty głowy,
tachykardia, a u niektórych pacjentów omdlenia, szczególnie w początkowej fazie zwiększania dawki
leku (patrz punkt 4.4).
(5) W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło do nasilenia objawów stwierdzonej wcześniej
cukrzycy.
(6) Oszacowane częstości działań niepożądanych pochodzą z danych porejestracyjnych
wynikających z zastosowania kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.
(7) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie
na czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.
(8) Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w
porównaniu z placebo, obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w
przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.
(9) W oparciu o >7% wzrost masy ciała w porównaniu z masą wyjściową. Występuje głównie w
pierwszych tygodniach leczenia.
(10) Najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia występującymi w kontrolowanych placebo
badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle
głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszyła się
znacząco po tygodniu od przerwania terapii.
(11) Stężenie triglicerydów ≥200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub
≥150 mg/ml (≥1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.
(12) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥18 lat) lub
≥200 mg/ml (≥5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Wzrost
stężenia cholesterolu LDL o ≥30 mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia
zmiana stężenia u pacjentów, u których obserwowano ten wzrost, wynosiła 41,7 mg/ml
(≥1,07 mmol/l)
(13) Patrz tekst poniżej.
(14) Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.
(15) W oparciu o działania niepożądane raportowane podczas badań klinicznych, zwiększenie
aktywności fosfokinazy kreatynowej niezwiązane jest ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.
(16) Poziom prolaktyn (pacjenci w wieku >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l
(>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.
(17) Może prowadzić do upadków.
(18) Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/ml (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/ml (1,282 mmol/l)
u kobiet w dowolnym czasie.
(19) Częstość występowania u pacjentów, u których następuje przesunięcie odcinka QT z
<450 milisekund do ≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym wzrostem. W badaniach klinicznych
kontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i występowalność u
pacjentów z klinicznie znaczącym przesunięciem odcinka QT były podobne w grupach przyjmujących
kwetiapinę i placebo.
(20) Co najmniej jeden przypadek zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do <132 mmol/l
(21) Podczas terapii produktem kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu lub zaraz po przerwaniu
stosowania leku obserwowano przypadki wyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4
i 5.1).
(22) Patrz punkt 5.1.
(23) U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad
kwetiapiną, zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do
≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie
maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.
(24) Zgłoszenia te często występowały w przypadku tachycardii, zawrotów głowy, niedociśnienia
ortostatycznego i (lub) zasadniczej choroby serca lub układu oddechowego.
(25) Na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w
dowolnym czasie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany stężeń całkowitego T4,
wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 były określone jako <0,8 x limit dolnej granicy
normy (pmol/l) oraz zmiana stężenia TSH >5 mIU/l w dowolnym czasie.
(26) Na podstawie zwiększonej częstości wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i
powyżej).
(27) Na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w
dowolnym czasie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany WBC były określone
jako ≤3x109 komórek/l w dowolnym czasie.
(28) Na podstawie zmian od wartości prawidłowych do wartości potencjalnie istotnych klinicznie, w
dowolnym czasie po rozpoczęciu badania i we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofili były
określone jako >1x109 komórek/l w dowolnym czasie.
(29) Zmiany liczby neutrofili od wartości prawidłowych >=1,5x109/l do <0,5x109/l w dowolnym
czasie w trakcie leczenia.
(30) W oparciu o zgłoszenia zespołu metabolicznego jako działania niepożądanego we wszystkich
badaniach klinicznych z kwetiapiną.
(31) U niektórych pacjentów zaobserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż
jednego z czynników metabolicznych: masy ciała, poziomu glukozy i lipidów we krwi (patrz
punkt 4.4).

Podczas stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT,
przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca i
torsades de pointes, które są uznane za charakterystyczne dla tej grupy leków.

Dzieci i młodzież (10-17 lat)
U dzieci i młodzieży należy rozważyć te same działania co u pacjentów dorosłych. Poniżej
przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych, które u dzieci i młodzieży (10-17 lat)
obserwowano częściej niż u pacjentów dorosłych lub które nie zostały zidentyfikowane u osób
dorosłych.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco:
bardzo często (≥1/10)
często (≥1/100 do <1/10)
niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
bardzo rzadko (<1/10 000)
nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
 Bardzo często     zwiększone łaknienie
 Badania diagnostyczne
 Bardzo często     wzrost poziomu prolaktyn1, zwiększone ciśnienie krwi2
 Zaburzenia układu nerwowego
 Bardzo często     objawy pozapiramidowe3
 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
 Często            drażliwość4

(1) Poziom prolaktyn (pacjenci w wieku <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców;
>26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u dziewcząt w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występował
wzrost poziomu prolaktyn >100 μg/l.
(2) W oparciu o przesunięcia powyższych klinicznie znaczących wartości progowych (zaczerpnięte z
kryteriów stosowanych przez Narodowe Instytuty Zdrowia) lub wzrosty >20 mmHg dla skurczowego
lub >10 mmHg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym momencie w czasie trwania 2 badań
klinicznych (3-6 tygodni) kontrolowanych placebo przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży.
(3) Patrz punkt 5.1.
(4) Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u pacjentów dorosłych, ale drażliwość
może być związana z innymi implikacjami klinicznymi występującymi u dzieci i młodzieży w
porównaniu z pacjentami dorosłymi.

4.9   Przedawkowanie

W badaniach klinicznych zgłoszono przypadek zgonu po ostrym przedawkowaniu kwetiapiny w
dawce 13,6 grama, jak również po dopuszczeniu produktu do obrotu, po przyjęciu tak niskiej dawki
jak 6 gramów samej kwetiapiny. Jednak zgłoszono także przypadek przeżycia po ostrym
przedawkowaniu 30 gramów kwetiapiny. Po dopuszczeniu produktu do obrotu raportowano o
przedawkowaniu kwetiapiny stosowanej w monoterapii prowadzącym do zgonu lub śpiączki. Ponadto
zgłaszano następujące zdarzenia związane z przedawkowaniem kwetiapiny stosowanej w monoterapii:
wydłużenie odstępu QT, drgawki, stan padaczkowy, rabdomioliza, depresja oddechowa, zatrzymanie
moczu, splątanie, majaczenie i (lub) pobudzenie.

U pacjentów z współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego istnieje większe ryzyko
wystąpienia bardziej nasilonych objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4: Układ sercowo-
naczyniowy).

Na ogół raportowane oznaki i objawy były takie same, jak te wynikające z nasilenia znanych działań
farmakologicznych substancji czynnej, tj.: senność i uspokojenie, tachykardia i niedociśnienie.

Postępowanie w przypadku przedawkowania
Nie istnieje swoista odtrutka dla kwetiapiny. W razie ciężkiego zatrucia, należy rozważyć możliwość
zażycia kilku leków. Zalecane jest podjęcie działań z zakresu intensywnej opieki medycznej, w tym
uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, zapewniające odpowiednie natlenienie i
wentylację, monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego. Nie zbadano
zapobiegania wchłanianiu po przedawkowaniu, ale w ciężkich zatruciach wskazane może być
płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu godziny od przyjęcia produktu.
Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W wypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne na leczenie niedociśnienie powinno być leczone z
zastosowaniem odpowiednich środków, takich jak płyny dożylne i (lub) środki
sympatykomimetyczne. Należy unikać stosowania epinefryny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacja
może nasilić niedociśnienie w przypadku alfa-blokady spowodowanej przez kwetiapinę.
Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką i kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.


5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1   Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny i tiazepiny
Kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit obecny
w osoczu ludzkim, norkwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi.
Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i
receptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że za przeciwpsychotyczne właściwości
kliniczne i małą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem
kwetiapiny w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi odpowiada połączenie
antagonizmu wobec receptorów 5HT2 i D2 oraz bardziej wybiórcze działanie na receptory 5HT2 niż
D2. Dodatkowo norkwetiapina wykazuje duże powinowactwo do czynnika transportującego
noradrenalinę (NET). Kwetiapina i norkwetiapina wykazują również duże powinowactwo do
receptorów histaminowych i α1-adrenergicznych oraz mniejsze powinowactwo do receptorów α2-
adrenergicznych i serotoninowych 5HT1A. Kwetiapina nie wykazuje znaczącego powinowactwa do
receptorów muskarynowych ani benzodiazepinowych.

Działanie farmakodynamiczne
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test
warunkowego unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadać
zarówno behawioralnie, jak i elektrofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co
jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych przewidujących wystąpienie objawów pozapiramidowych wynika, że
kwetiapina nie jest podobna do standardowych leków przeciwpsychotycznych i ma właściwości
atypowe. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów
dopaminowych D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne po dawkach
skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania, kwetiapina
wykazuje wybiórcze działania na układ limbiczny, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku
mezolimbicznego, nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.
Kwetiapina, po ostrym i przewlekłym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u
uwrażliwionych podawaniem haloperydolu małp z rodzaju Cebus (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna
Schizofrenia
Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w
6-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią
spełniających kryteria DSM-IV oraz jednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze
stabilną schizofrenią, gdzie kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę o
przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana
oceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączenia
do badania. Stosowanie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg/dobę,
600 mg/dobę i 800 mg/dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w
porównaniu z placebo. Działanie to było większe po stosowaniu dawek 600 mg i 800 mg w
porównaniu z dawką 400 mg.
W 6-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym zamianę kwetiapiny o
natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym
punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np.
którzy przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub dla których całościowa ocena w
skali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu do
którejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowano stosując kwetiapinę o
natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po
zmianie na równorzędną dawkę dobową kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu stosowaną raz na
dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym ustabilizowanych pacjentów ze schizofrenią pozostających przez
16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, produkt ten wykazał
większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po
6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w
porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka leku stosowana w badaniu
wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy
(mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Szczególnie
podczas długotrwałego stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu nie wzrosła liczba
zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego i wzrostu masy ciała.

Choroba afektywna dwubiegunowa
W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu
epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała on większą skuteczność
niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącą
skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazano w kolejnym
trzytygodniowym badaniu. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu podawana była w dawkach z
zakresu od 400 do 800 mg/dobę, a średnia dawka wynosiła 600 mg/dobę. Dane dotyczące stosowania
kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów
maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze
tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt
addycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej
typu I lub II, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazała większą
skuteczność niż placebo w redukcji wartości w skali MADRS.

W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-
tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w
przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym
uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znacząco skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do
odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedź zdefiniowana jako
przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości
wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów
otrzymujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,
u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawce
300 mg i 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji,
ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi
nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z
kwetiapiną wykazało większą skuteczność przeciwdziałania nawrotom przez wydłużenie czasu do
nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) niż leki stabilizujące
nastrój stosowane w monoterapii. Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w
dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.
W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u
pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą
skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju
(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową
typu I. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u
208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, u
których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną do zmiany
terapii z kwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyło wydłużenie czasu do
nawrotu zmienionego nastroju.

Epizody ciężkiej depresji w przebiegu dużej depresji
Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna
odpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w
dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii
przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna,
paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę nad monoterapią lekiem
przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych
wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo: 2-3,3 punktu).

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z
dużą depresją. Długoterminowa skuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii zostały jednak ustalone
u pacjentów dorosłych (patrz poniżej).

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w
monoterapii, jednak należy podkreślić, że kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana
wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym:

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny w
monoterapii u pacjentów z dużą depresją, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu podawana w
dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w łagodzeniu
objawów depresyjnych, ocenioną przez redukcje punktacji ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana
LS vs. placebo 2-4 punktów).

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymi
ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu przez przynajmniej
12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu
raz dziennie lub do grupy stosującej placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny o
przedłużonym uwalnianiu podczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów
wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu oraz 34,4% w grupie
stosującej placebo.

W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku
(66-89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu
dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż
placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w
skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo -7,54). W tym badaniu pacjenci przydzieleni losowo do
grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w dawkach
50 mg/dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg/dobę w dniu 4. oraz do
150 mg/dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana i do 300 mg/dobę, zależnie od
indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka dobowa kwetiapiny o przedłużonym
uwalnianiu wynosiła 160 mg. Tolerancja kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu stosowanej raz
dziennie u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych (patrz
punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne” poniżej), była porównywalna do tej obserwowanej u osób
dorosłych (18-65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75 roku życia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne
W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i
epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skumulowana częstość
objawów pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku
kwetiapiny i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej:
11,2% w przypadku kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałych badaniach
kontrolowanych z grupą placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją i epizodami
depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej większy odsetek objawów
pozapiramidowych był obserwowany u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów
otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród
pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, skumulowana
częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do
3,8% w grupie stosującej placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo
dotyczących monoterapii w przebiegu dużej depresji, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w
grupie stosującej placebo. W krótkotrwałym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym
monoterapii u pacjentów podeszłym wieku z dużą depresją, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i
2,3% w grupie stosującej placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu
choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i dużej depresji, częstość pojedynczych działań
niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju,
mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie
przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni) z
ustalonymi dawkami (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u
pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki
dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u
pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała
zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej
400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla
pacjentów leczonych placebo.

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do
36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas którego
pacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentów
przydzielonych do grupy stosującej kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym
wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło
3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. U pacjentów przydzielonych do grupy
placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a do 48 tygodnia
okresu randomizacji: 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami
psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-
naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie
placebo.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u
pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili ≥1,5x109/l, częstość występowania przynajmniej raz liczby
neutrofili <1,5x109/l wynosiła 1,72% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do 0,73%
u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo,
otwartych, z kontrolą innego leku, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili ≥1,5x109/l) częstość
wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofili <0,5x109/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych
kwetiapiną i 0% u pacjentów otrzymujących placebo, natomiast częstość wystąpienia przynajmniej raz
liczby neutrofilów między ≥0,5 a <1,0x109/l wynosiła 0,75% u pacjentów leczonych kwetiapiną i
0,11% u pacjentów otrzymujących placebo.
Stosowanie kwetiapiny związane było z niewielkim, zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia
hormonów tarczycy we krwi, szczególnie T4 i wolnego T4. Maksymalne zmniejszenie stężenia
całkowitego i wolnego T4 występowało w ciągu pierwszych 2-4 tygodni stosowania kwetiapiny, bez
dalszej redukcji stężenia podczas długotrwałego leczenia. Niemal we wszystkich przypadkach,
przerwanie terapii kwetiapiną związane było z powrotem stężenia całkowitego i wolnego T4 do
wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia. Niewielkie zmniejszenie stężenia
hormonów tarczycy T3 i odwróconego T3 obserwowano tylko po stosowaniu dużych dawek. Stężenie
TBG nie uległo zmianie, jak również nie obserwowano wzajemnego wzrostu stężenia TSH ani oznak
potwierdzających, iż kwetiapina powoduje klinicznie znaczącą niedoczynność tarczycy.

Zaćma/zmętnienie soczewki
W badaniu klinicznym oceniającym potencjał wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200-800 mg na
dobę) vs rysperydon (2-8 mg na dobę) u pacjentów stosujących je w leczeniu schizofrenii lub zaburzeń
schizoafektywnych przez przynajmniej 21 miesięcy, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem
zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu do rysperydonu (10%).

Dzieci i młodzież (10-17 lat)
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych badane były
w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat).
Około 45% populacji pacjentów miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD. Ponadto, przeprowadzono
6-tygoniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w
wieku 13-17 lat). W obydwu badaniach wykluczono pacjentów ze znanym brakiem odpowiedzi na
stosowanie kwetiapiny. Leczenie kwetiapiną rozpoczęto od 50 mg/dobę i 2. dnia zwiększono do
100 mg/dobę; następnie dawka była zwiększana do dawki docelowej (zaburzenia maniakalne:
400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) o 100 mg dziennie podawanych 2 lub 3 razy na
dobę.

W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica w średniej zmianie LS w odniesieniu do
wartości wyjściowej w skali YMRS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny
w dawce 400 mg/dobę i -6.56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa
według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg/dobę, 58%
w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie kontrolowanej placebo.

W badaniach dotyczących schizofrenii, różnica w średniej zmianie LS w odniesieniu do wartości
wyjściowej w skali PANSS (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8.16 dla kwetiapiny w
dawce 400 mg/dobę i -9.29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani niskie (400 mg/dobę) ani
wysokie (800 mg/dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod
względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowanych przez ≥30% redukcję w
odniesieniu do wartości wyjściowych w skali PANSS. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych jak i w
schizofrenii stosowanie wyższych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.

Brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie
wiekowej.

26-tygodniowe, otwarte, przedłużone fazy badań klinicznych dotyczących zaostrzeń
(n=380 pacjentów), w których kwetiapina podawana była w zmiennych dawkach w zakresie od 400 do
800 mg/dobę, dostarczyły dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. U dzieci i
młodzieży obserwowano wysokie ciśnienie tętnicze oraz zwiększony apetyt, częściej niż u pacjentów
dorosłych donoszono też o objawach pozapiramidowych i wzroście stężenia prolaktyny (patrz
punkt 4.4 i 4.8).

Objawy pozapiramidowe
W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania
kwetiapiny w monoterapii u młodych pacjentów (13-17 lat) ze schizofrenią, skumulowana częstość
objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% w grupie stosującej kwetiapinę i 5,3% w grupie z
placebo, jednakże występowanie pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzja, drżenia,
zaburzenia pozapiramidowe, hipokinezja, niepokój, nadaktywność psychomotoryczna, sztywność
mięśni, dyskinezja) nie przekroczyła 4,1% w żadnej z badanych grup. W krótkoterminowym badaniu
klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym stosowania kwetiapiny w monoterapii u dzieci i
młodzieży (10-17 lat) z epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej,
skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 3,6% w przypadku kwetiapiny i 1,1% w
przypadku placebo. W długotrwałych otwartych badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny w
schizofrenii i w epizodach maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej,
skumulowana częstość wymagających leczenia objawów pozapiramidowych wynosiła 10%.

Zwiększenie masy ciała
W krótkoterminowych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny u pacjentów
pediatrycznych (10-17 lat), u 17% pacjentów stosujących kwetiapinę i 2,5% pacjentów przyjmujących
placebo wystąpił ≥7% wzrost masy ciała. Miarą zmian klinicznie istotnych był wzrost standardowego
odchylenia o minimum 0,5 w odniesieniu do wartości wyjściowych według skali BMI skorygowany o
wartości związane z normalnym rozwojem w dłuższym okresie czasu; 18,3% pacjentów stosujących
kwetiapinę przez co najmniej 26 tygodni spełniło powyższe kryteria.

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania
kwetiapiny u pacjentów pediatrycznych ze schizofrenią, częstość zdarzeń związanych z próbami
samobójczymi wynosiła 1,4% (2/147) w grupie stosującej kwetiapinę i 1,3% (1/75) w grupie placebo.
W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo dotyczących stosowania kwetiapiny u
pacjentów pediatrycznych z epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej odsetek
zdarzeń związanych z próbami samobójczymi wynosił 1,0% (2/193) w przypadku kwetiapiny i
0% (0/90) w przypadku placebo u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

5.2   Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny i
norkwetiapiny w osoczu jest osiągane po około 6 godzinach od zastosowania kwetiapiny (Tmax).
Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi
około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek, aż do dawki
800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC jest porównywalna dla
kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę oraz dla takiej samej dawki dobowej
kwetiapiny fumaranu o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę, ale maksymalne
stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Pole pod krzywą AUC
norkwetiapiny jest mniejsze o 18% porównując kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w stosunku do
kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty
w tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC dla kwetiapiny o
przedłużonym uwalnianiu o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków
wysokotłuszczowych na produkt może być większy. Dla porównania, lekki posiłek nie wywierał
znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny. Zaleca się, aby kwetiapina o przedłużonym
uwalnianiu była przyjmowana raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja
Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej
radioaktywnie kwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej wydalane są z moczem i
kałem w mniej niż 5%.
Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450
biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Norkwetiapina jest formowana i
eliminowana głównie przez izoenzym CYP3A4.

Ustalono, że kwetiapina i poszczególne metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami
aktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitro
cytochromu CYP obserwowane było jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż
obserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W oparciu o wyniki badań in
vitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami
powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu
P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy
cytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniami
psychotycznymi nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Wydalanie
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i
12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale.
Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa
wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu wynosi <5% ilości
wydalanej w moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć
Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku
Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu z
obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególne
wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzoną
niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest głównie
metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby jest spodziewane zwiększone
stężenie leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt
4.2).

Dzieci i młodzież (10-17 lat)
Dane farmakokinetyczne zostały zebrane u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych osób,
które poddane były stabilnej terapii 400 mg kwetiapiny stosowanej dwa razy dziennie. W stanie
stacjonarnym, unormowane zależnie od dawki stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny,
u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych, choć Cmax u
dzieci było na poziomie wyższego końca zakresu obserwowanego u dorosłych. AUC i Cmax aktywnego
metabolitu, norkwetiapiny, były wyższe i wynosiły odpowiednio około 62% i 49% u dzieci (10-12 lat)
i odpowiednio około 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat), w porównaniu z dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i
młodzieży.

5.3   Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach dotyczących genotoksyczności nie obserwowano
działania genotoksycznego. U zwierząt laboratoryjnych przy poziomie ekspozycji mającym znaczenie
kliniczne obserwowano poniższe zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w
długotrwałych badaniach:

U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy; u małp Cynomolgus hipertrofię komórek
pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i
zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek; u psów zmętnienie rogówki i zaćmę (patrz też
punkt 5.1).

Biorąc powyższe dane pod uwagę, korzyści ze stosowania kwetiapiny muszą być zrównoważone z
ryzykiem związanym ze stosowaniem leku.


6.       DANE FARMACEUTYCZNE

6.1      Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna
Magnezu tlenek lekki
Karagen lambda
Powidon K30
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:
Karagen lambda
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 400
Żelaza tlenek żółty (E172) [tylko 50 mg, 200 mg, 300 mg]
Żelaza tlenek czerwony (E172) [tylko 50 mg]

Tusz nadruku
czarny tusz Opacode S-1-17823 [szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy].

6.2      Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3      Okres ważności

2 lata

6.4      Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5      Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Aluminium/PVC/PVDC i OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:
10, 60 i 100 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6   Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań.


7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
      DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islandia


8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Quetiapine Actavis, 50 mg    19828
Quetiapine Actavis, 200 mg   19829
Quetiapine Actavis, 300 mg   19830
Quetiapine Actavis, 400 mg   19831


9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
      OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.03.2012


10.   DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
      CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.10.2012

                    

Inne leki Quetiapinum: