CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.      NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Quetiapine Accord, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu


2.      SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 50 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny
fumaranu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 140,925 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.     POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Brzoskwiniowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane tabletki z wytłoczonym napisem „Q50” po
jednej stronie i gładkie po drugiej.
Średnica tabletki wynosi 11,2 ± 0,2 mm.

4.      SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1     Wskazania do stosowania

Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu wskazana jest w leczeniu:

      • Schizofrenii, w tym:
          - zapobieganie nawrotom choroby u pacjentów ze stabilną schizofrenią leczonych
          podtrzymująco produktem Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
      • afektywnej choroby dwubiegunowej, w tym:
          - umiarkowanych i ciężkich epizodów manii w przebiegu choroby dwubiegunowej,
          - ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej,
          - w celu zapobiegania nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów reagujących na
          leczenie kwetiapiną.
      • Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkich epizodów depresyjnych u pacjentów z dużymi
          zaburzeniami depresyjnymi (eng. Major Depresive Disorders – MDD), u których monoterapia
          lekami przeciwdepresyjnymi nie przyniosła oczekiwanego efektu (patrz punkt 5.1). Przed
          rozpoczęciem leczenia, lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu
          leczniczego Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu (patrz punkt 4.4).

4.2     Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dla każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał
dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego dla jego choroby.

Produkt leczniczy Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinien być podawany
raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.
Dorośli

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu związanych
z chorobą dwubiegunową.
Produkt Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinien być podawany
przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię to 300 mg
(dzień 1.) i 600 mg (dzień 2.) Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednak w klinicznie uzasadnionych
przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy ustalić w zakresie dawek
skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta
na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas leczenia podtrzymującego w
schizofrenii.

Leczenie epizodów depresyjnych związanych z chorobą dwubiegunową.
Produkt Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy podawać raz na dobę przed
snem. Całkowite dobowe dawki w ciągu pierwszych czterech dni leczenia wynoszą odpowiednio:
50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa
wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowych korzyści w grupie
pacjentów otrzymujących dawkę 600 mg w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 300 mg (patrz
punkt 5.1). Obserwowano dodatkowe korzyści u indywidualnych pacjentów otrzymujących dawkę
600 mg. Rozpoczęcie leczenia dawką większą niż 300 mg powinno odbywać się pod nadzorem
lekarza wykwalifikowanego w leczeniu choroby dwubiegunowej. Odnośnie tolerancji badania
kliniczne wykazały, że można rozważyć zmniejszenie dawki do minimum 200 mg w indywidualnych
przypadkach.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej
W celu zapobiegania nawrotom manii, depresji lub epizodów mieszanych w przebiegu choroby
afektywnej dwubiegunowej u pacjentów, u których leczenie produktem Quetiapine Accord, tabletki
o przedłużonym uwalnianiu, przyniosło oczekiwany skutek, należy kontynuować terapię tą samą
dawką Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowaną przed snem.
W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u indywidualnego pacjenta, dawkę można
modyfikować w zakresie od 300 do 800 mg na dobę. Ważne jest stosowanie najmniejszej skutecznej
dawki w trakcie leczenia podtrzymującego.

Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużych zaburzeniach
depresyjnych (MDD)
Produkt leczniczy Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, powinien być stosowany
przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg (dni 1. i 2.) i 150 mg (dni 3. i 4.)
W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po zastosowaniu
dawek 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem,
duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1)
i 50 mg na dobę w monoterapii w krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań
niepożądanych po zastosowaniu produktu w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić
stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, rozpoczynając leczenie od dawki 50 mg na dobę. Potrzeba
zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być wprowadzona na podstawie na
indywidualnej oceny stanu pacjenta.

Pacjenci leczeni uprzednio produktem Quetiapine Accord, tabletki o natychmiastowym
uwalnianiu
W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy Quetiapine Accord, tabletki
o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na produkt
Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, podając równoważność całkowitej dawki
dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.
Osoby w podeszłym wieku
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, Quetiapine Accord, tabletki
o przedłużonym uwalnianiu u osób w podeszłym wieku należy stosować z dużą ostrożnością
szczególnie w początkowym okresie leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji
leczenia u indywidualnego pacjenta konieczne może się okazać wolniejsze tempo zwiększania dawki
Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu i mniejsze dobowe dawki terapeutyczne niż te
stosowane u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny był zmniejszony o 30-50% u osób
w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. U osób w podeszłym wieku leczenie
należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Następnie dawkę można zwiększać
o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji
pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń
depresyjnych (MDD) dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3.,
zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą
dawkę skuteczną, rozpoczynając leczenie od 50 mg na dobę. Jeśli w na podstawie indywidualnej
oceny stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego
dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami
depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym
uwalnianiu, u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak danych dotyczących
stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dane dostępne z placebo-kontrolowanych badań klinicznych
przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego produkt leczniczy Quetiapine
Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami
czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie leczenia. Zalecana dawka początkowa
u takich pacjentów wynosi 50 mg na dobę. Dawkę tę należy zwiększać o 50 mg na dobę, aż do
osiągnięcia dawki skutecznej, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia
u indywidualnego pacjenta.

Sposób podawania
Produkt leczniczy Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinien być podawany
raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.


4.3   Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1
Jednoczesne podawanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV,
azolowych preparatów przeciwgrzybicznych, erytromycyny, klarytromycyny lub nefazodonu jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu schizofrenii,
choroby dwubiegunowej i ciężkich epizodów depresyjnych w przebiegu dużych zaburzeń
depresyjnych (MDD), dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu
o indywidualne rozpoznanie i stosowaną u pacjenta dawkę.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym
u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo
u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym
uwalnianiu u dzieci i młodzieży poniżej 18. lat ze względu na brak danych dotyczących stosowania
leku w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny wykazały, że poza
znanym profilem bezpieczeństwa określonym u dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre działania
niepożądane występowały z większą częstością u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększony
apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, nieżyt nosa, omdlenia) lub których
wystąpienie miało różne konsekwencje w tej grupie wiekowej (objawy pozapiramidowe) oraz
stwierdzono objaw nieobserwowany wcześniej u dorosłych (wzrost ciśnienia krwi). Zaobserwowano
również zmiany w wynikach badań czynności tarczycy u dzieci i młodzieży.

Ponadto wpływ długoterminowego leczenia kwetiapiną, trwającego dłużej niż 26. tygodni, na wzrost
i dojrzewanie nie był badany. Długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego nie są znane.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, przyjmowanie kwetiapiny
wiązało się z zwiększoną częstością (w porównaniu z placebo) występowania objawów
pozapiramidowych (EPS) u pacjentów leczonych na schizofrenię, depresję w przebiegu choroby
dwubiegunowej i chorobę dwubiegunową (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem
występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami
samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji choroby.
Poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym
pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy.
Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może zwiększać się we wczesnej fazie
poprawy stanu klinicznego pacjenta.

Dodatkowo, z powodu znanych czynników ryzyka tej choroby, lekarz powinien rozważyć ryzyko
wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania
kwetiapiny.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt Quetiapine Accord, tabletki
o przedłużonym uwalnianiu, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia
zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami
depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych
należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia w znacznym stopniu skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka
wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji
w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad produktami
przeciwdepresyjnymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała
zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej
25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawkowania, należy ściśle obserwować
pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy
uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania
lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia –
o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi
epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań
samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu
z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi
w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko
wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 roku życia) wynosiło 2,1%
(3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo.

Objawy pozapiramidowe
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny
było związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome
EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji
w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużych zaburzeń depresyjnych (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie
nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością
siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach
leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne
Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie
stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet pojawić się dopiero po
zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8.)

Senność i zawroty głowy
Leczenie kwetiapiną jest związane z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak
uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby
dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały
łagodne lub umiarkowane nasilenie.

Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz pacjenci z ciężkimi epizodami depresji
w ciężkich zaburzeniach depresyjnych, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą
wymagać częstszych wizyt przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu
poprawy objawów; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy
(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania
dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów
w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż
zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu.
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-
naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do
niskiego ciśnienia tętniczego. Kwetiapina może powodować niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie
w początkowym okresie zwiększania dawki, dlatego należy wówczas rozważyć podawanie mniejszej
dawki lub wolniejsze jej zwiększanie.
U pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego rozważyć można wolniejsze
zwiększanie dawki.

Napady padaczki
W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki
u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak dostępnych danych dotyczących
przypadków wystąpienia napadów padaczki u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak
w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia
pacjentów z padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami
przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują
hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu
autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy
przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia
Niezbyt często w badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x
10 /l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii miała miejsce kilka miesięcy po rozpoczęciu
leczenia kwetiapiną. Brak było dowodów na zależność występowania neutropenii od przyjmowanej
dawki. Z danych otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, iż objawy
leukopenii i (lub) neutropenii ustępowały po przerwaniu stosowania kwetiapiny. Prawdopodobnymi
czynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki
neutropenia w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0
x 10 /l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych objawów infekcji i kontrolować
liczbę neutrofilów (aż ich liczba zwiększy się ponad 1,5 x 10 /l) (patrz punkt 5.1).

Interakcje
Patrz także punkt 4.5.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak
karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na
skuteczność leczenia kwetiapiną.
U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można
rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko
wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym aktywność enzymów wątrobowych. Ważne,
aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo
i jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinian
sodu).

Masa ciała
U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano przyrost masy ciała. Należy monitorować tę
zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków
przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia
Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem
towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).
Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem
predysponującym. Zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny, zgodny z wytycznymi dotyczącymi
stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny,
w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii
(takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub wysokim ryzykiem
wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia
glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy
W przeprowadzonych badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia
triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu
HDL (patrz punkt 4.8). W razie zwiększenia stężenia lipidów należy postępować zgodnie z przyjętą
praktyką kliniczną.

Ryzyko metaboliczne
Ze względu na obserwowane w badaniach klinicznych zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi
(patrz hiperglikemia) oraz lipidów (także u pacjentów z normalnymi wartościami wyjściowymi)
możliwe jest doświadczenie pogorszenia profilu ryzyka metabolicznego przez pacjentów, z którymi
należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną (patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT
Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu
Leczniczego nie potwierdziły związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Z danych
otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że wydłużenie odstępu QT
miało miejsce po zastosowaniu dawki terapeutycznej (patrz punkt 4.8), jak również po
przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych,
należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z chorobami układu
sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy zachować
ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT,
lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym
zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia serca,
hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Odstawienie
Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, w tym
bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunkę, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie.
Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do dwóch
tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych
Kwetiapina nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami
psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.

W randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z objawami
psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej, po zastosowaniu niektórych atypowych leków
przeciwpsychotycznych obserwowano 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu
naczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć ryzyka
podobnego działania innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych grupach pacjentów. Należy
zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów
w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe
ryzyko zgonu niż w grupie otrzymującej placebo. Jednakże w dwóch 10-tygodniowych badaniach
kontrolowanych placebo przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku
83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności w grupie leczonej kwetiapiną wynosił 5,5%
w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo.

Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji. Na podstawie
tych danych nie można ustalić związku przyczynowego pomiędzy zgonami pacjentów w podeszłym
wieku z chorobą otępienną, a stosowaniem kwetiapiny.

Zaburzenia połykania
Notowano przypadki zaburzeń połykania u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (patrz punkt 4.8).
Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu kwetiapiny pacjentom z ryzykiem
zachłystowego zapalenia płuc.

Zatorowość żylna
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo-
zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami
przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie
żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy rozpoznać wszystkie
możliwe czynniki ryzyka VTE oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Zapalenie trzustki
Odnotowano przypadki zapalenia trzustki w czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu
do obrotu. Pośród zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu do obrotu część dotyczyła
pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki, takich jak: podwyższone stężenie
triglicerydów (patrz punkt 4.4 - Lipidy), kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje
Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrych
epizodach manii z umiarkowanym i ciężkim nasileniem są ograniczone, jednak terapia łączna była
dobrze tolerowana (patrz punkt 4.8 i 5.1). Z danych wynika, że w 3. tygodniu występuje efekt
addycyjny.

Laktoza
Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Lek nie powinien być
stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy
(typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność
podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami działającymi ośrodkowo lub
z alkoholem.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny
z udziałem cytochromu P450. W badaniach interakcji na zdrowych ochotnikach, jednoczesne
stosowanie kwetiapiny (25 mg) i ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) prowadziło do wzrostu od 5- do
8- krotnego AUC kwetiapiny. Dlatego też jednoczesne stosowanie kwetiapiny i inhibitora CYPP3A4
jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania kwetiapiny i jednoczesnego spożywania soku
grejpfrutowego.

W badaniu z udziałem pacjentów, u których stosowano dawki wielokrotne, prowadzonym w celu
określenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną
(znany induktor enzymów wątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco
zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu powodowało zmniejszenie dostępności
układowej kwetiapiny (mierzonej jako AUC) do średnio 13% dostępności obserwowanej podczas
stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt.
W wyniku tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć
na skuteczność leczenia kwetiapiną. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (induktor
enzymów mikrosomalnych) prowadziło do znacznego zwiększenia klirensu kwetiapiny
(w przybliżeniu 450%). U pacjentów stosujących induktory enzymów wątrobowych leczenie
kwetiapiną powinno być rozpoczynane tylko wtedy, gdy lekarz określi, że korzyści wynikające
z terapii przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia induktorami enzymów wątrobowych.
Ważne, aby jakiekolwiek zmiany w leczeniu induktorami enzymów wątrobowych były wprowadzane
stopniowo i jeśli jest to konieczne, należy je zastąpić substancją bez właściwości indukujących
(np. sodu walproinian) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z przeciwdepresyjną imipraminą (znanym inhibitorem CYP 2D6)
lub fluoksetyną (znanym inhibitorem CYP 3A4 i CYP 2D6) nie wykazywało znaczącego wpływu na
farmakokinetykę kwetiapiny.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z przeciwpsychotycznym rysperydonem lub haloperydolem nie
zmieniały znacząco parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny. Jednakże jednoczesne stosowanie
kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%.

Jednoczesne podawanie kwetiapiny z cymetydyną nie wykazywało znaczącego wpływu na
farmakokinetykę kwetiapiny.

Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z kwetiapiną.

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i kwetiapiny nie zmieniało znacząco klinicznie
farmakokinetyki obu substancji. W wyniku badania retrospektywnego dzieci i młodzieży,
otrzymujących kwas walproinowy lub kwetiapinę lub obydwie te substancje w skojarzeniu,
stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie skojarzonej
w porównaniu z grupą, w której stosowano monoterapię.

Nie prowadzono badań interakcji z lekami często stosowanymi w leczeniu chorób układu sercowo-
naczyniowego.

Zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami, które mogą
powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.

Odnotowano zgłoszenia fałszywych wyników testów immunologicznych dla metadonu
i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów przyjmujących kwetiapinę.
W razie wątpliwości odnośnie wyników takich testów zalecane jest przeprowadzenie dodatkowych
badań z użyciem odpowiednich technik chromatograficznych.

4.6   Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwetiapiny u kobiet w ciąży. Dotychczas
w badaniach na zwierzętach nic nie wskazywało na szkodliwość, jednak nie badano możliwego
wpływu na oczy płodu. Z tego względu kwetiapinę można stosować w okresie ciąży tylko wówczas,
gdy spodziewane korzyści dla matki wynikające z leczenia przeważają nad potencjalnymi
zagrożeniami dla płodu. Obserwowano objawy odstawienia u niemowląt, których matki podczas ciąży
przyjmowały kwetiapinę.
Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka matki. Kobiety, które karmią piersią,
należy poinformować o konieczności unikania karmienia podczas stosowania kwetiapiny.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w czasie
trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym
objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania.
Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń
oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

4.7   Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Kwetiapina może wpływać na czynności wymagające uwagi, w związku z jej działaniem na
ośrodkowy układ nerwowy. Dlatego należy ostrzec pacjentów przed prowadzeniem pojazdów
i obsługą maszyn do czasu poznania ich reakcji na lek.

4.8   Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia kwetiapiną były senność,
zawroty głowy, suchość w ustach, ból głowy, objawy odstawienne, zwiększenie stężenia
trójglicerydów w surowicy, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL),
spadek stężenie cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz
objawy pozapiramidowe.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny może powodować
zwiększenie masy ciała, omdlenia, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenię, neutropenię i obrzęki
obwodowe.

Wystąpienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zestawiono poniżej
zgodnie z zaleceniami CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) III
Working Group 1995.

Częstość występowania sklasyfikowano w sposób następujący: bardzo często (≥l/10), często (≥l/100
do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥l/10000 do <1/1000), bardzo rzadko
(<1/10000), nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często: Zmniejszone stężenie hemoglobiny
Często: leukopenia 1,29, zmniejszona liczba neutrofilów, zwiększona liczba eozynofilów
Niezbyt często: trombocytopenia, anemia, małopłytkowość
Rzadko: agranulocytoza
Nieznana: neutropenia

Zaburzenia układu immunologicznego:
Niezbyt często: nadwrażliwość (w tym skórne reakcje alergiczne)
Bardzo rzadko: reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia endokrynologiczne:
                               16                                           25
Często: hiperprolaktynemia , zmniejszone stężenie całkowitej tyroksyny (T4) , zmniejszone stężenie
                     25                                                     25
wolnej tyroksyny (T4) , zmniejszone stężenie całkowitej trójodotyroniny (T3) , zwiększone stężenie
hormonu tyreotropowego (TSH)
                                                                  25                      22
Niezbyt często: zmniejszone stężenie wolnej trójodotyroniny (T3) , niedoczynność tarczycy
Bardzo rzadko: zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego (wazopresyny)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
                                                                                         11,31
Bardzo często: Zwiększone stężenie triglicerydów w surowicy                                      , zwiększone stężenie cholesterolu
                                                  12, 31                                                       18, 31
całkowitego (głównie frakcji LDL)                          , zmniejszone stężenie cholesterolu HDL                      , zwiększona masa
    9,31
ciała
                                                                                                                                  7, 31
Często: zwiększony apetyt, zwiększone stężenie glukozy we krwi aż do poziomu hiperglikemii
                                     20                     1, 5, 6
Niezbyt często: hiponatremia , cukrzyca
Rzadko: zespół metaboliczny

Zaburzenia psychiczne:
Często: niezwykłe sny i koszmary senne
           myśli i zachowania samobójcze
Rzadko: somnambulizm i reakcje podobne do somnambulizmu, takie jak mówienie przez sen
i zaburzenia jedzenia związane ze snem

Zaburzenia układu nerwowego:
                                         4,17                    2,17
Bardzo często: zawroty głowy                    , senność               , ból głowy, objawy pozapiramidowe 1, 22
Często: , dyzartria
                                           1                                                                  1, 6              4,17
Niezbyt często: napady padaczki , zespół niespokojnych nóg , późne dyskinezy                                         , omdlenia

Zaburzenia serca:
                        4                  24
Często: tachykardia , palpitacje
                                                           1, 13, 19
Niezbyt często: wydłużenie odstępu QT
                  bradykardia

Zaburzenia oka:
Często: niewyraźne widzenie

Zaburzenia naczyniowe:
                                                   4,17
Często: niedociśnienie ortostatyczne
Rzadko: zakrzepica żylna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często: duszność
Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej nosa (katar)
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: suchość w jamie ustnej
Często: zaparcia, niestrawność, wymioty
Niezbyt często: dysfagia
Rzadko: zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) , zwiększony poziom swoistego
enzymu wątrobowego (gamma-GT)
Niezbyt często: zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) w osoczu 3
Rzadko: żółtaczka , zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
                                                 6                   6
Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy , zespół Stevensa-Johnsona
Nieznana: martwica toksyczna naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśni i tkanki łącznej:
Bardzo rzadko: rabdomioliza

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy:
Nieznana: zespół odstawienny u noworodków

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:
Niezbyt często: zaburzenia funkcji seksualnych
Rzadko: priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia cyklu miesiączkowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
                                     1, 10
Bardzo często: objawy odstawienia
Często: łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka
Rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny , hipotermia

Badania diagnostyczne:
Rzadko: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

(1)
      patrz punkt 4.4.
(2)
      Senność może wystąpić, zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia zażywania
      leku, i na ogół ustępuje w trakcie długotrwałego stosowania kwetiapiny.
(3)
      Obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności (z wartości normalnej do 3x GGN [górna
      granica normy] niezależnie od czasu pomiaru) aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz GGTP u
      niektórych pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zazwyczaj ustępowały w trakcie
      dalszego leczenia kwetiapiną.
(4)
      Kwetiapina, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1, może często
      powodować niedociśnienie ortostatyczne związane z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych
      pacjentów z omdleniami, szczególnie podczas początkowego okresu zwiększania dawki (patrz punkt
      4.4).
(5)
      W bardzo rzadko występujących przypadkach dochodziło do nasilenia objawów stwierdzonej
      wcześniej cukrzycy.
(6)
      Częstość tych działań niepożądanych wyliczono na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu
      leku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.
(7)
      Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl) lub stężenie glukozy we krwi po
      posiłku ≥11,1 mmol/l (≥200 mg/dl), przynajmniej w jednym badaniu.
(8)
      Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny
      w porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących przebiegu
      choroby dwubiegunowej.
(9)
      Określono na podstawie 7% wzrostu w stosunku do wyjściowej masy ciała. Występuje zwłaszcza
      w pierwszych tygodniach leczenia.
(10)
    Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanym placebo
   badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle
   głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania zmniejszała się
   znacząco po tygodniu od przerwania leczenia.
(11)
    Stężenie triglicerydów ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci
   ≥18 lat) lub ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci <18 lat).
(12)
    Stężenie cholesterolu ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci
   ≥18 lat) lub ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dl) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci <18 lat)
   Zwiększenie stężenia cholesterolu LDL ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl) obserwowano bardzo często.
    U pacjentów, u których zaobserwowano taki wzrost, wartość ta wzrastała średnio o ≥1,07 mmol/l
   (≥41,7 mg/dl).
(13)
       Patrz tekst poniżej.
(14)                          9
       Liczba płytek ≤100 x 10 /l przynajmniej w jednym badaniu.
(15)
       Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej raportowane w badaniach klinicznych
       niezwiązane z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.
(16)
   Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn, >30 µg/l
  (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie.
(17)
   Może prowadzić do upadków.
(18)
   Stężenie cholesterolu HDL : ≤1,025 mmol/l (<40 mg/dl) u mężczyzn, ≤1,282 mmol/l (<50mg/dl)
   u kobiet w dowolnym momencie.
(19)
   Pacjenci, u których stwierdzono odstęp QTc w zakresie od <450 ms do ≥450 ms ze zwiększeniem
   o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny średnia
   zmiana i zakres u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, jest
   porównywalne z wynikiem grupy placebo.
(20)
   Zmiana w zakresie >132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l dla co najmniej jednego z oznaczeń.
(21)
   Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas leczenia kwetiapiną lub wkrótce
   po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).
(22)
   Patrz punkt 5.1.
(23)
   Obniżony poziom hemoglobiny do poziomu ≤130g/l (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤ 120g/l (7,45
   mmol/l) u kobiet wystąpił co namniej jeden raz u 11% pacjentów przyjmujących kwetiapinę biorąc
   pod uwagę wszystkie badania w tym przedłużone otwarte badania kliniczne. U tych pacjentów
   poziom hemoglobiny był obniżony średnio o 15 g/l niezależnie od czasu pomiaru.
(24)
   Zdarzenia były częste w przypadku tachykardii, zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego
   i (lub) towarzyszącej choroby serca lub układu oddechowego.
(25)
   Określono na podstawie zmian z normalnej wartości wyjściowej do wartości potencjalnie istotnych
   klinicznie niezależnie od czasu pomiaru wartości późniejszych we wszystkich badaniach. Zmiany
   stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny (T4) oraz całkowitej i wolnej trójodotyroniny (T3) są
   zdefiniowane jako <0,8 x LLN (pmol/l) a zmiany stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) jako >5
   mlU/l niezależnie od czasu pomiaru.
(26)
   Określono na podstawie zwiększonej częstości wymiotów wśród osób w wieku podeszłym (≥65
   roku życia).
(27)
       Zmiana w liczbie neutrofilów z wartości początkowej wynoszącej ≥ 1,5 x 109/l aż do < 0,5 x 109/l
       niezależnie od czasu pomiaru.
(28)
       Określono na podstawie zmian z normalnej wartości początkowej do wartości potencjalnie istotnej
       klinicznie w dowolnym czasie liczonym od punktu początkowego we wszystkich badaniach.
       Zmiany w liczbie białych krwinek zdefiniowano jako ≥1 x 109 komórek/l niezależnie od czasu
       pomiaru.
(29)
      Określono na podstawie zmian z normalnej wartości początkowej do wartości potencjalnie istotnej
      klinicznie w dowolnym czasie liczonym od punktu początkowego we wszystkich badaniach.
      Zmiany liczby eozynofilów zdefiniowano jako ≤ 3 x 109 komórek/l niezależnie od czasu pomiaru.
(30)
      Określono na podstawie zaraportowanych działań niepożądanych dotyczących wystąpienia zespołu
      metabolicznego, zebranych ze wszystkich badań klinicznych prowadzonych z użyciem kwetiapiny.
(31)
      U niektórych pacjentów obserwowano podczas badań klinicznych pogorszenie się więcej niż
      jednego wskaźnika metabolicznego masy ciała, stężenia glukozy i lipidów we krwi (patrz punkt
      4.4).
(32)
      Patrz punkt 4.6.
(33)
       Może mieć miejsce w momencie rozpoczęcia leczenia/ niedługo po rozpoczęciu leczenia i być
       związane z niedociśnieniem i (lub) omdleniem. Częstość została określona na podstawie
       zaraportowanych działań niepożądanych dotyczących wystąpienia zespołu metabolicznego,
       zebranych ze wszystkich badań klinicznych prowadzonych z użyciem kwetiapiny.

Podczas leczenia lekami neuroleptycznymi notowano przypadki wydłużenia odstępu QTc,
przedsionkowych zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca,
częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes, co jest uważane za efekty klasy.

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań
niepożądanych, które zostały opisane powyżej dla dorosłych. Poniżej podsumowano działania
niepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) niż u pacjentów
dorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.

Częstość występowania została sklasyfikowana w sposób następujący: bardzo często (>l/10),
często (>l/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>l/10000 do <1/1000),
bardzo rzadko (<1/10000)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: zwiększenie apetytu

Zaburzenia układu nerwowego:
Często: omdlenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często: zapalenie błony śluzowej nosa (katar)

Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: wymioty

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często: drażliwość

Badania diagnostyczne:
                                                 1                             2
Bardzo często: zwiększenie stężenia prolaktyny , podwyższenie ciśnienia krwi
(1)
       Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): > 20µg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców, >26 µg/l
       (1130,428 pmol/l) u dziewczynek w dowolnym momencie. Wzrost stężenia prolaktyny >100 µg/l
       zanotowano u mniej niż 1% pacjentów.
(2)
      Na podstawie zmian powyżej klinicznie istotnego progu (na podstawie kryteriów Narodowych
      Instytutów Zdrowia) lub podwyższenia >20 mmHg ciśnienia skurczowego, lub >10 mmHg
      ciśnienia rozkurczowego w jakimkolwiek pomiarze w dwóch ostrych (3-6 tygodni) badaniach
      kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży.
(3)
      Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość
      u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie możliwe działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
 Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}
e-mail ndl@urpl.gov.pl

4.9      Przedawkowanie

Na ogół raportowane oznaki i objawy były takie same, jak te wynikające z nasilenia znanych działań
farmakologicznych substancji czynnej, to jest senność i uspokojenie polekowe, tachykardia
i niedociśnienie.

Przypadki zgonów odnotowano w badaniach klinicznych po ostrym przedawkowaniu dawką 13,6 g
i w badaniach po wprowadzeniu produktu na rynek, po przedawkowaniu dawkami tak niskimi jak 6 g
samej kwetiapiny. Jednakże donoszono o przypadkach przeżycia po ciężkim przedawkowaniu dawką
30 g. Z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu na rynek wynika, że w niektórych
przypadkach przedawkowanie kwetiapiny zakończyło się śmiercią lub śpiączką. Dodatkowo zgłaszano
następujące przypadki skutków przedawkowania podczas monoterapii kwetiapiną: wydłużenie
odstępu QT, drgawki, stan padaczkowy, rabdomioliza, depresja oddechowa, zatrzymanie moczu,
splątanie, majaczenie i (lub) pobudzenie.
U pacjentów z uprzednio istniejącymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi może być
zwiększone ryzyko wystąpienia objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4).

Postępowanie po przedawkowaniu
Brak swoistego antidotum dla kwetiapiny. W przypadkach ciężkiego zatrucia należy uwzględnić
możliwość jednoczesnego zatrucia kilkoma lekami; zalecane jest zastosowanie procedur intensywnej
opieki medycznej, w tym uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie
odpowiedniego natlenowania i wentylacji, monitorowanie i podtrzymanie czynności układu sercowo-
naczyniowego. Chociaż nie badano zapobiegania wchłonięciu leku po przedawkowaniu, należy
rozważyć płukanie żołądka w przypadku ciężkiego zatrucia. Płukanie żołądka jeśli to możliwe,
powinno odbyć się najpóźniej 1 godzinę od przyjęcia toksycznej dawki. Należy rozważyć podanie
węgla aktywowanego.

W przypadku spowodowanego przedawkowaniem kwetiapiny opornego na leczenie niedociśnienia,
należy użyć odpowiednich metod terapii, w szczególności podawać dożylnie płyny i (lub) środki
sympatykomimetyczne. Należy unikać podawania epinefryny i dopaminy, ponieważ beta-stymulacja
może nasilić niedociśnienie w przypadku blokady alfa indukowanej przez kwetiapinę.

Ścisły nadzór medyczny z monitorowaniem pacjenta należy kontynuować aż do powrotu do zdrowia
pacjenta.
5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1   Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny i tiazepiny
kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit,
norkwetiapina, oddziałuje z wieloma receptorami neuroprzekaźników. Kwetiapina
i norkwetiapina wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2)
i dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że taki rodzaj antagonizmu receptorowego z większą
selektywnością wobec 5HT2 względem receptorów D2 jest odpowiedzialny za kliniczne właściwości
przeciwpsychotyczne kwetiapiny oraz jej niewielki wpływ na powstawanie pozapiramidowych działań
niepożądanych tabletek kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z typowymi lekami
przeciwpsychotycznymi. Norkwetiapina ma wysokie powinowactwo do transportera norepinefryny
(NET). Kwetiapina i norkwetiapina mają również duże powinowactwo do receptorów
histaminergicznych i adrenergicznych α1, a mniejsze powinowactwo do receptorów adrenergicznych
α2 i serotoninowych 5HT1 A. Kwetiapina wykazuje nieznaczące powinowactwo do receptorów
muskarynowych oraz benzodiazepinowych.

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność przeciwpsychotyczną w testach, m.in. w teście odruchu unikania.
Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadać testami behawioralnymi
lub elektrofizjologicznymi, i zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co jest neurochemicznym
wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych
wynika, że kwetiapina w przeciwieństwie do standardowych leków przeciwpsychotycznych ma
właściwości atypowe. Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości
receptorów D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie
blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas długookresowego stosowania kwetiapina wybiórczo
hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku
mezolimbicznego, ale nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.
Ponadto zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu kwetiapina w minimalnym stopniu
wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez
podawanie haloperydolu. Wyniki tych badań wskazują, że kwetiapina powinna mieć nieznaczne
właściwości wywoływania objawów pozapiramidowych. Uważa się także, że leki o mniejszej
skłonności wywoływania objawów pozapiramidowych mogą wywoływać mniej późnych dyskinez
(patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia
Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu klinicznym
kontrolowanym placebo u pacjentów ze schizofrenią spełniających kryteria DSM-IV oraz jednym
kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, gdzie kwetiapinę w postaci
tabletek o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym
uwalnianiu.

W badaniu kontrolowanym placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana
oceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączenia
do badania. Stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach
400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów
psychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek
600 mg i 800 mg niż po dawce 400 mg.

W 6-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym zmianę produktu z tabletki
o natychmiastowym uwalnianiu na tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym punktem
końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np. którzy
przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub dla których całościowa ocena w skali
PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu do którejkolwiek
wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowano stosując kwetiapinę w postaci tabletek
o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana
po zmianie na równorzędną dawkę dobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
stosowaną raz na dobę.

W długotrwałym badaniu klinicznym ustabilizowanych pacjentów ze schizofrenią pozostających przez
16 tygodni na terapii podtrzymującej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu,
produkt ten wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko
nawrotu po 6. miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka
leku stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano
żadnych nowych działań niepożądanych. Szczególnie podczas długotrwałego stosowania kwetiapiny
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych
dotyczących zespołu pozapiramidowego i wzrostu masy ciała.

Choroba dwubiegunowa
W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu
epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skuteczność
niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącą
skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu
z placebo wykazano w kolejnym trzytygodniowym badaniu. Kwetiapina w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu podawana była w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg/dobę, a średnia
dawka wynosiła 600 mg/dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem
w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są
ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Dane z badań
klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt addycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie
wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.
W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej I lub II typu,
kwetiapina w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji wartości
w skali MADRS.

W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas
8-tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu,
w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek
o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było znacząco skuteczniejsze niż placebo
w odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedź
zdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS
w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w odpowiedzi pomiędzy grupą
pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
w dawce 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,
u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym
uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do
objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.
W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom oceniających kwetiapinę
w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi
lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój
stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,
mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę
w dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo i kwetiapiną w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu z udziałem osób dorosłych z ostrymi epizodami manii różnica punktów
wg. skali Younga (ang. YMRS – Young Rating Scale for Mania) oznaczająca poprawę pomiędzy
grupami otrzymującymi dodatkowo lit lub placebo wyniosła 2,8. Różnica w odpowiedzi na terapię
(zdefiniowana jako 50% poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzonej wg. skali Younga)
wyniosła 11% (79%w grupie otrzymującej dodatkowo lit vs. 68% w grupie otrzymującej placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom
u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą
skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju
(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu. Zmiany
nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów
(51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, u których wystąpiła
odpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną do zmiany terapii
z kwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyło wydłużenie czasu do nawrotu
zmienionego nastroju.

Duże epizody depresyjne w zaburzeniach depresyjnych (MDD)
Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna
odpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetiapina w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie
wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptylina, bupropion, cytalopram,
duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę
nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez
poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. Placebo: 2-3,3 punktu).

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Długoterminowa skuteczność oraz bezpieczeństwo
monoterapii zostały ustalone u pacjentów dorosłych.

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w monoterapii, jednak należy
podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do
stosowania w leczeniu skojarzonym.

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny
w monoterapii u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu stosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą
skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez redukcję punktacji
ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo 2-4 punktów).
W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymi
ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
przez przynajmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej kwetiapinę- tabletki
o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie lub grupy placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka
kwetiapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy randomizowanej wynosiła 177
mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę oraz 34,4% w grupie
placebo.
W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku
(66 – 89 lat) bez choroby otępiennej, ale z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w postaci
tabletek o przedłużonym uwalnianiu dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę
miała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez
poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo – 7,54). W tym badaniu
pacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali kwetiapinę w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg/dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do
100 mg/dobę w dniu 4. oraz do 150 mg/dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana i do
300 mg/dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka dobowa
kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosiła 160 mg. Tolerancja kwetiapiny
stosowanej raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych
(patrz punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne”), była porównywalna do tej obserwowanej u osób
dorosłych (18-65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75 roku życia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne
W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią
i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych była podobna do tej w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w przypadku kwetiapiny
i 8,0% w przypadku placebo; epizody manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w przypadku
kwetiapiny i 11,4% w przypadku placebo). W krótkotrwałych badaniach kontrolowanych z grupą
placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi i epizodów
depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej większy odsetek objawów pozapiramidowych
obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.
W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z epizodami
depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie
z placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących
monoterapii w ciężkich zaburzeniach depresyjnych, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny i 3,2% w przypadku placebo.
W krótkotrwałym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów
podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie z placebo.
W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkich
zaburzeń depresyjnych, częstość pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń
pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni,
nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach (trwających od 3 do 8 tygodni)
z ustalonymi dawkami (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała
u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki
dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg
u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała
zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400
mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów
leczonych placebo.

Przeprowadzone 6-tygodniowe, randomizowane badanie z zastosowaniem litu i kwetiapiny w postaci
tabletek o przedłużonym uwalnianiu vs grupa otrzymująca placebo i kwetiapinę w postaci tabletek
o przedłużonym uwalnianiu z udziałem osób dorosłych z ostrymi epizodami manii wykazało, że
zastosowanie połączenia litu i kwetiapiny skutkowało większą częstością występowania działań
niepożądanych (63% vs. 48% dla grupy otrzymującej połączenie kwetiapiny i placebo). Wyniki
dotyczące bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych
w grupie otrzymującej dodatkowo lit – 16,8% vs. 6,6% w grupie otrzymującej dodatkowo placebo,
wśród których głównym objawem było drżenie zgłaszane u 15,6% pacjentów z grupy otrzymującej
dodatkowo lit vs. 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo. Przypadki wystąpienia
senności były wyższe w grupie otrzumującej kwetiapinę i lit – 12,7% vs. 5,5% w grupie otrzymującej
połączenie kwetiapiny i placebo. Dodatkowo u większej liczby pacjentów (8%) z grupy otrzymującej
kwetiapinę z litem wystąpił wzrost masy ciała o 7% vs. 4,7 % w grupie otrzymującej kwetiapinę
z placebo.

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do
36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas którego
pacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentów
stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48.
tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z
wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów zrandomizowanych do stosowania placebo średnie
zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresu
zrandomizowanego - 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami
psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-
naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie
placebo.

We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem
kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x10 /l, częstość
wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości <1,5x10 /l
wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo.
Częstość zmian do >0,5 - <1,0 x 10 /l była jednakowa (0,2%) w grupie otrzymującej kwetiapine oraz
w grupie otrzymującej placebo.
We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego leku,
u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x10 /l) częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany
liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości ≥1,5x10 /l wynosiła 2,9%, natomiast częstość
wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości <0,5 x 10 /l wynosiła 0,21%
u pacjentów leczonych kwetiapiną.

Leczenie kwetiapiną związane było z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy.
Częstość zmian stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) wynosiła 3,2% w grupie otrzymującej
kwetiapinę vs 2,7% w grupie otrzymującej placebo. Częstość wzajemnych, potencjalnie istotnych
klinicznie zmian stężenia trijodotyroniny (T3) oraz hormonu tyreotropowego (TSH) w tych badaniach
występowała rzadko, a zaobserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy zazwyczaj nie są
związane z objawami klinicznymi niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężenia tyroksyny (T4)
ogółem i wolnej tyroksyny osiągało maksimum podczas pierwszych 6 tygodni trwania leczenia i nie
utrzymywało się podczas leczenia długoterminowego. W 2/3 przypadkach, zaprzestanie leczenia
kwetiapiną było związane z odwróceniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej tyroksyny (T4),
niezależnie od czasu trwania terapii.

Zaćma i zmętnienie soczewki
W badaniach klinicznych mających na celu określenie kataraktogenicznego potencjału kwetiapiny
(200 – 800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u chorych na schizofrenię lub
cierpiących na zaburzenia zchizoafektywne wykazano, iż odsetek pacjentów o podwyższonym stopniu
zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%)
u pacjentów leczonych co najmniej 21-miesięcy.
Dzieci i młodzież
Skuteczność kliniczna
W 3-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym leczenia manii (n=284
pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat), badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
kwetiapiny. U około 45% populacji pacjentów rozpoznano również ADHD. Przeprowadzono również
6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów
w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów z rozpoznanym brakiem reakcji na
kwetiapinę. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę i od 2. dnia zwiększano
dawkę do 100 mg na dobę. Dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (dawka 400–600 mg na dobę,
schizofrenia 400–800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.

W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów)
w skali YMRS w punktacji ogólnej (Young Mania Rating Scale) (aktywne leczenie minus placebo)
w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400
mg/dobę i – 6,56 po dawce 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%)
wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% w grupie, gdzie podawana
była dawka 600 mg/dobę i 37% w grupie stosującej placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji
ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce
400 mg/dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg/dobę. Nie wykazano przewagi
ani w grupie leczonej dawką 400 mg/dobę, ani 800 mg/dobę w porównaniu z placebo pod względem
odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako >= 30% redukcja
w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej). Zarówno w
badaniach dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek związane było
z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem
kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (10-17
lat) w leczeniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej skuteczność kwetiapiny nie została
potwierdzona.

Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Skuteczność kliniczna
W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych z zastosowaniem
kwetiapiny opisanych powyżej częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9%
dla kwetiapiny i 5,3% dla placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs. 1,1%, w badaniu
manii w przebiegu choroby dwubiegunowej i 1,1% vs. 0%, w badaniu dotyczącym depresji
w przebiegu choroby dwubiegunowej. Stosunek zwiększenia masy ciała o ≥7% w stosunku do masy
wyjściowej wyniósł 17% dla kwetiapiny vs. 2,5% dla placebo w badaniach dotyczących schizofrenii
i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej oraz 12,5% dla kwetiapny vs. 6% dla placebo w badaniu
dotyczącym leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.
Częstość przypadków związanych z samobójstwem wyniosła 1,4% dla kwetiapiny i 1,3% dla placebo
w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% dla kwetiapiny vs.0% dla placebo w badaniu dotyczącym
manii w przebiegu choroby dwubiegunowej i 1,1% dla kwetiapiny vs. 0% dla placebo w badaniu
dotyczącym leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. W trakcie przedłużonej
obserwacji po zakończeniu badania dotyczącego leczenia depresji w przebiegu choroby
dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe przypadki związane z samobójstwem, jeden z tych
pacjentów był w trakcie terapii kwetiapiną.

Skuteczność długoterminowa
Dodatkowe dane uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania
klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w zmiennych dawkach od 400 do 800
mg na dobę. Stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie
apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej
u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4,8). W odniesieniu do wzrostu masy
ciała, po uwzględnieniu jej prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, przyjęto jako miernik
klinicznie istotnej zmiany, zwiększenie o przynajmniej 0,5 standardowego odchylenia od wartości
początkowych dla BMI. Po 26 tygodniach leczenia kwetiapiną 18,3% pacjentów spełniło to kryterium.

5.2   Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny
i norkwetiapiny w osoczu po zastosowaniu produktu Quetiapine Accord tabletki
o przedłużonym uwalnianiu jest osiągane po około 6 godzinach (Tmax). Maksymalne stężenie
molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi około 35% wartości
uzyskiwanych dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800
mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC dla produktu Quetiapine Accord,
tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawanego raz na dobę i takiej samej dawki dobowej
kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (Quetiapine Accord
w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna,
ale maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównując
Quetiapine Accord w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z Quetiapine Accord w postaci
tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą AUC N-dealkilokwetiapiny jest mniejsze
o 18% w przypadku produktu Quetiapine Accord w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty
w tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC produktu Quetiapine Accord
w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (o odpowiednio 50% i 20%). Nie można wykluczyć,
że wpływ posiłków bogatotłuszczowych w przypadku tej postaci leku może być większy.
Dla porównania, lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca
się, aby Quetiapine Accord w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmować raz na dobę
bez pokarmu.

Dystrybucja
Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.

Metabolizm
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu znakowanej
radioaktywnie kwetiapiny, wydalane z moczem i kałem związki macierzyste w postaci niezmienionej
stanowiły mniej niż 5%.
Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450
biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina jest formowana
i eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.

Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami
aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Zahamowanie
cytochromu CYP in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż
obserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami
badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami
powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu
P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy
cytochromu P450. Jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie
obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.
Wydalanie
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około
7 i 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale.
Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa
wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości
wydalanej w moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Płeć
Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje różnic u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku
Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30 do 50% w porównaniu
z obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególne
wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzoną
niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest głównie
metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby jest spodziewane zwiększone
stężenie leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt
4.2).

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)
Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku
10–12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę.
W stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży
(od 10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dzieci było
w górnej wartości obserwowanej u dorosłych. Wartości AUC i Cmax czynnego metabolitu,
norkwetiapiny, były większe, w przybliżeniu odpowiednio o 62% i 49 % u dzieci (10-12 lat) oraz
odpowiednio o 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

Brak dostępnych informacji na temat stosowania Quetiapine Accord, tabletki o przedłużonym
uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3   Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach nie obserwowano genotoksycznego działania
kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych po dawkach mogących mieć znaczenie kliniczne
obserwowano zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w długotrwałych badaniach.
U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy, u małp Cynomolgus hipertrofię komórek
pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny
i zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek, u psów zmętnienie rogówki i zaćmę
(patrz punkt 5.1).
Dane te należy wziąć pod uwagę, rozważając korzyści i ryzyko leczenia dla pacjenta.


6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1   Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń:
Laktoza jednowodna
Hypromeloza (K4M)
Hypromeloza (K100 Premium LV CR)
Sodu chlorek
Powidon K30
Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana
Talk
Magnezu stearynian

Otoczka:
Opadry II 85F540003 Pink:
Alkohol poliwinylowy
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 3350
Talk
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Żelaza tlenek żółty (E 172)


6.2   Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3   Okres ważności

30 miesięcy

6.4   Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5   Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium lub OPA/Aluminium/PVC/Aluminium
Opakowanie może zawierać: 6,10,20, 28,30, 50, 60, 90 i 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu
w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6   Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
      stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.


7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
      DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Aleja Krakowska 110/114
02-256 Warszawa
8.    NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21482

9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
      / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.09.2013 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10.    DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
       CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23.04.2014