CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1.      NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Poetra 100 mg tabletki powlekane


2.      SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka 100 mg zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci fumaranu kwetiapiny).
Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna w ilości odpowiadającej 20 mg laktozy bezwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.


3.      POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Produkt Poetra, 100 mg, tabletka powlekana ma postać okrągłej, obustronnie wypukłej, żółtej tabletki
z wytłoczeniem „Q” po jednej stronie.


4.      SZCZEGÓŁÓWE DANE KLINICZNE

4.1.     Wskazania do stosowania

Produkt Poetra jest wskazany w leczeniu:

•      schizofrenii,
•      zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym:
       -    leczenia epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu
            zaburzeń afektywnych dwubiegunowych,
       -    leczenia epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
       -    zapobiegania nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (epizodom mieszanym,
            manii lub depresji) u pacjentów, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną.

4.2     Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Poetra można podawać z jedzeniem lub bez jedzenia.

Dorośli
Leczenie schizofrenii
W leczeniu schizofrenii produkt Poetra należy podawać dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa
przez pierwsze 4 dni leczenia wynosi 50 mg (dzień 1), 100 mg (dzień 2), 200 mg (dzień 3), 300 mg
(dzień 4).
Od dnia 4. dawka powinna być stopniowo zwiększana do dawki zazwyczaj efektywnej w zakresie od
300 do 450 mg na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji osobniczej pacjenta dawkę
można zmieniać w zakresie od 150 do 750 mg na dobę.

Leczenie epizodów manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych
W leczeniu epizodów manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych produkt Poetra
należy podawać dwa razy na dobę. całkowita dawka dobowa przez pierwsze cztery dni leczenia
wynosi 100 mg (dzień 1), 200 mg (dzień 2), 300 mg (dzień 3) i 400 mg (dzień 4). Następnie dawkę
można zwiększać, aż do dawki dobowej 800 mg w dniu 6 leczenia; zwiększenie dawki nie powinno
przekraczać 200 mg na dobę.
Zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji osobniczej pacjenta, dawka dobowa może wynosić od
200 do 800 mg na dobę. Zwykle dawka skuteczna mieści się w zakresie od 400 do 800 mg na dobę.

Leczenie epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
Produkt Poetra powinien być stosowany na noc. Przez pierwsze cztery dni leczenia dobowe dawki
wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień) i 300 mg
(czwarty dzień). W badaniach klinicznych nie wykazano dodatkowych korzyści związanych ze
zwiększeniem dawki dobowej do 600 mg w porównaniu z grupą zażywającą 300 mg. Niektórzy
pacjenci mogą odnieść korzyści z zażywania dawki dobowej 600 mg. Badania kliniczne wykazały, że
u niektórych pacjentów może być rozważane zmniejszenie dawki dobowej do 200 mg z powodu złej
tolerancji leku. Leczenie epizodów depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych
powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych.

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych
W zapobieganiu nawrotom w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych pacjenci, u których
opanowano po zastosowaniu kwetiapiny objawy zaburzeń afektywnych dwubiegunowych w ostrej
fazie, powinni kontynuować przyjmowanie leku w tej samej dawce. Dawkę kwetiapiny można
następnie ustalić indywidualnie, w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę, w dwóch dawkach
podzielonych, zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez pacjenta. Ważne jest
stosowanie najmniejszej dawki wystarczającej do opanowania objawów choroby.

Pacjenci w podeszłym wieku
Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów
w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki. Może być konieczne
wolniejsze zwiększanie dawki i podawanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek
stosowanych u młodszych pacjentów zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia przez
pacjenta.

U pacjentów w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny był zmniejszony o 30 do 50% w
porównaniu do młodszych pacjentów.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami
depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Dzieci i młodzież
Nie jest wskazane stosowanie produktu Poetra u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku
danych dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dostępne obecnie dane z badań
klinicznych kontrolowanych placebo przedstawiono w punktach 4.4 i 4.8 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek
Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego kwetiapina powinna być
stosowania z ostrożnością u pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w
początkowym okresie zwiększania dawki.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na
dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta dawka może być stopniowo
zwiększana od 25 mg do 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej.

4.3    Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak
inhibitory proteazy HIV, przeciwgrzybicze azole, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon (patrz
punkt 4.5).

4.4    Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)
Nie jest wskazane stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, gdyż nie ma danych
dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej. Dane z badań klinicznych wykazały, że oprócz
znanego profilu bezpieczeństwa, określonego u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), niektóre
działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej (zwiększenie łaknienia, zwiększenie
stężenia prolaktyny i objawy pozapiramidowe). Ponadto, wystąpiło działanie niepożądane, które nie
było znane wcześniej z badań na dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi). U dzieci i
młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.

Ponadto brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania kwetiapiny (powyżej 26
tygodni), w tym wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży. Nie jest znany także
długoterminowy wpływ na ich rozwój poznawczy i behawioralny.

Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży ze
schizofrenią i zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi leczonych kwetiapiną wykazały, że
stosowanie kwetiapiny było związane z większą częstością występowania objawów
pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych jest związana ze zwiększonym
ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z
próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji.
Poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym
pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy.
Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy
klinicznej.

W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u
młodych, dorosłych pacjentów, poniżej 25 lat, którzy byli leczeni kwetiapiną, w porównaniu do
pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).

Dodatkowo lekarz prowadzący powinien rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami
samobójczymi po nagłym odstawieniu leku, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka związane z leczoną
chorobą.

Senność
Stosowanie kwetiapiny związane jest z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak
uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi
dwubiegunowymi objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały
zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt
podczas minimum pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy i może być
potrzebne rozważenie przerwania leczenia.

Choroby układu sercowo-naczyniowego
Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-
naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych, a także w przypadku innych stanów predysponujących do
niskiego ciśnienia tętniczego.

Kwetiapina może indukować niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza w początkowym okresie
zwiększania dawki. Jeśli taka sytuacja wystąpi, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze
jej zwiększanie. U pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego można
rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki.

Napady padaczki
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów
padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną i otrzymujących placebo. Podobnie jak w przypadku
innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z
padaczką w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny
związane było ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych (ang.
Extrapyramidal Syndrome EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu depresji
w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy
W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych późnych dyskinez należy rozważyć
zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy późnych dyskinez mogą nasilić
się po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane ze stosowaniem leków
przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują
hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego i
zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie
kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia
W badaniach klinicznych z kwetiapiną niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczba
neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowało w ciągu paru
miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie było to wyraźnie związane z dawką. Podczas badań
po wprowadzeniu produktu na rynek wystąpienie leukopenii i (lub) neutropenii prowadziło do
przerwania leczenia kwetiapiną. Do możliwych czynników ryzyka neutropenii włączono małą liczbę
białych krwinek występującą u pacjenta przed rozpoczęciem leczenia i neutropenię wywołaną lekami
w wywiadzie. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny u pacjentów z liczbą neutrofilów <1,0 x 109/l.
Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i
podmiotowych, zakażeń oraz liczby neutrofilów (aż do przekroczenia liczby 1,5 x 109/l) (patrz punkt
5.1).

Interakcje
Patrz również punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak
karbamazepina lub fenytoina, spowoduje wyraźne zmniejszenie stężenia kwetiapiny, co z kolei może
wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną.

Leczenie pacjentów kwetiapiną, u których stosowane są leki indukujące enzymy wątrobowe, należy
rozpoczynać tylko wtedy, jeżeli lekarz stwierdzi, że korzyści wynikające z takiego leczenia
przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekami indukującymi enzymy wątrobowe.
Ważne jest, aby każda zmiana w leczeniu lekiem indukującym była stopniowa i, jeśli to konieczne, lek
ten można było zastąpić lekiem niewywołującym indukcji (np. sodu walproinian).

Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków neuroleptycznych.

Zwiększenie masy ciała
Zwiększenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych kwetiapiną. Pacjentów tych należy
obserwować i leczyć w zależności od potrzeby klinicznej, zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie
zastosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkt 4.8).

Hiperglikemia
Hiperglikemię i (lub) rozwój lub zaostrzenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub
śpiączką obserwowano rzadko, z włączeniem przypadków zgonów (patrz punkt 4.8). W niektórych
przypadkach obserwowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem
predysponującym. Zaleca się stosowne monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi
wytycznymi odnośnie zastosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci leczeni jakimkolwiek
lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia
przedmiotowych i podmiotowych objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, wielomocz,
hiperfagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z grupy ryzyka wystąpienia cukrzycy, powinni być
regularnie obserwowani pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy we krwi. Masa ciała
powinna być regularnie monitorowana.

Lipidy
W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia
trójglicerydów, zwiększenie stężenia frakcji LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie
stężenia frakcji HDL (patrz punkt 4.8). Leczenie zmian stężenia lipidów powinno być dostosowane do
sytuacji klinicznej.

Zaburzenia metaboliczne
Biorąc pod uwagę obserwowaną w badaniach klinicznych zmianę masy ciała, stężenia glukozy (patrz
punkt hiperglikemia) oraz lipidów w osoczu można spodziewać się pogorszenia profilu
metabolicznego u leczonych pacjentów. W takiej sytuacji należy zastosować odpowiednie leczenie
(patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT
Badania kliniczne i stosowanie kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie
potwierdziły związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Po wprowadzeniu do obrotu,
wydłużenie odstępu QT obserwowano po zastosowaniu dawek terapeutycznych (patrz punkt 4.8) o po
przedawkowaniu (patrz punkt 4.9) obserwowano wydłużenie odstępu QT. Podobnie jak w przypadku
innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność w stosowaniu kwetiapiny u
pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub przypadkami wydłużenia odstępu QT w
wywiadzie rodzinnym. Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania
kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT lub w skojarzeniu z neuroleptykami, zwłaszcza u
pacjentów w podeszłym wieku z wrodzonym zespołem wydłużenia odstępu QT, z zastoinową
niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Objawy odstawienia
Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak
bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Wskazane jest
stopniowe (w ciągu przynajmniej jednego do dwóch tygodni) odstawianie kwetiapiny (patrz punkt
4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem
Kwetiapina nie jest wskazana w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z otępieniem.
W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, dotyczących atypowych leków
przeciwpsychotycznych, w grupie pacjentów z demencją obserwowano około 3-krotne zwiększenie
ryzyka zdarzeń mózgowo-naczyniowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Nie można
wykluczyć istnienia zwiększonego ryzyka także dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych
grup pacjentów. Podczas stosowania kwetiapiny należy zachować ostrożność u pacjentów z
czynnikami ryzyka udaru.

W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych odnotowano zwiększone ryzyko zgonu w
grupie pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem w porównaniu do grupy
placebo. Jednak w dwóch trwających 10 tygodni badaniach kontrolowanych placebo dotyczących
kwetiapiny, z udziałem tej samej grupy pacjentów (n=710, średni wiek 83 lata, zakres wieku 56-99
lat), śmiertelność w grupie pacjentów stosujących kwetiapinę wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2%
w grupie placebo. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu umierali z różnych przyczyn, zgodnych z
przewidywanymi w tej populacji. Dane te nie pozwalają na określenie związku przyczynowego
między leczeniem kwetiapiną a zgonami w grupie pacjentów w podeszłym wieku z demencją.

Dysfagia
Po zastosowaniu kwetiapiny obserwowano dysfagię (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność
stosując kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Dodatkowe informacje
Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z diwalproinianem sodu lub litem w leczeniu
umiarkowanych do ciężkich epizodów manii są ograniczone, jednakże skojarzone leczenie było
dobrze tolerowane (patrz punkt 4.8). Dodatkowe efekty leczenia były widoczne w trzecim tygodniu
terapii.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism,
VTE) po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Z uwagi na to, że u pacjentów leczonych
lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed i w trakcie
leczenia produktem Poetra należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz
podjąć środki zapobiegawcze.

Laktoza
Produkt Poetra zawiera laktozę jednowodną. Produktu nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi
dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

4.5    Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność
podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami działającymi ośrodkowo lub z alkoholem.

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z
udziałem cytochromu P450. W badaniach interakcji na zdrowych ochotnikach, jednoczesne
stosowanie kwetiapiny (25 mg) i ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) spowodowało 5 do 8 krotne
zwiększenie AUC kwetiapiny. Dlatego jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYPP3A4
jest przeciwwskazane. Ponadto, nie zaleca się przyjmowania kwetiapiny jednocześnie z sokiem
grejpfrutowym.

W badaniu z udziałem pacjentów, u których stosowano dawki wielokrotne, prowadzonym w celu
określenia farmakokinetyki kwetiapiny podawanej przed leczeniem i podczas leczenia karbamazepiną
(znany induktor enzymów wątrobowych), jednoczesne podawanie karbamazepiny znacząco
zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu powodowało zmniejszenie dostępności
układowej kwetiapiny (mierzonej jako AUC) do średnio 13% dostępności obserwowanej podczas
stosowania samej kwetiapiny; chociaż u niektórych pacjentów obserwowano silniejszy efekt. W
konsekwencji tej interakcji może dojść do zmniejszenia stężenia leku w osoczu i może to wpłynąć na
skuteczność leczenia kwetiapiną.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (induktor enzymów mikrosomalnych) prowadziło do
znacznego zwiększenia klirensu kwetiapiny (w przybliżeniu 450%). U pacjentów stosujących
induktory enzymu wątrobowego leczenie kwetiapiną powinno być rozpoczynane tylko wtedy, gdy
lekarz określi, że korzyści z terapii przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia
induktorami enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby jakiekolwiek zmiany w leczeniu induktorami
enzymów wątrobowych wprowadzać stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić induktory
produktami niebędącymi induktorami (np. sodu walproinian) (patrz także punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami przeciwdepresyjnymi: imipraminą (znaną jako inhibitor
CYP 2D6) lub fluoksetyną (znaną jako inhibitor CYP 3A4 lub CYP 2D6) nie wykazywało znaczącego
wpływu na farmakokinetykę kwetiapiny.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami przeciwpsychotycznymi: rysperydonem lub
haloperydolem nie zmieniały znacząco parametrów farmakokinetycznych kwetiapiny. Jednoczesne
stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało jednak klirens kwetiapiny o około 70%.

Jednoczesne podawanie kwetiapiny z cymetydyną nie wykazywało znaczącego wpływu na
farmakokinetykę kwetiapiny. Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego
stosowania kwetiapiny.

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i kwetiapiny nie wykazywało znaczącego klinicznie
wpływu na farmakokinetykę obu substancji.

Oficjalne badania nad interakcjami z produktami leczniczymi zwykle stosowanymi w chorobach
układu sercowo-naczyniowego nie były prowadzone.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunoenzymatycznego dla metadonu i
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się
potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania
chromatograficznego.

4.6    Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność
Brak danych.

Ciąża
Kwetiapinę można stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści dla matki z
leczenia przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami dla płodu.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kwetiapiny u kobiet w ciąży. Do chwili
obecnej stwierdzono szkodliwego wpływu w badaniach u zwierząt , chociaż możliwy wpływ na oko
płodu nie było badane. Obserwowano objawy odstawienia u niemowląt, których matki podczas ciąży
przyjmowały kwetiapinę.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka kobiecego. Kobiety, które karmią piersią
należy poinformować o konieczności unikania karmienia podczas stosowania kwetiapiny.

4.7    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Z uwagi na działanie na ośrodkowy układ nerwowy, kwetiapina może wpływać na czynności
wymagające uwagi. Należy ostrzec pacjentów przed prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn do
czasu poznania reakcji na lek.

4.8    Działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia kwetiapiną były senność,
zawroty głowy, suchość w ustach, łagodna astenia, zaparcia, tachykardia, niedociśnienie ortostatyczne
i niestrawność.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny może powodować
zwiększenie masy ciała, omdlenia, złośliwy zespół neuroleptyczny, leukopenię, neutropenię i obrzęk
obwodowy.

Wystąpienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny zestawiono w tabeli
poniżej.

Częstość występowania została sklasyfikowana w sposób następujący: bardzo często (≥ l/10); często
(≥ l/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ l/10 000 do < 1/1 000); bardzo
rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu
chłonnego
Często:                           leukopenia1

Niezbyt często:                   eozynofilia, trombocytopenia

Nieznana:                         neutropenia1

Zaburzenia układu
immunologicznego
Niezbyt często:                   nadwrażliwość

Bardzo rzadko:                    reakcje anafilaktyczne6

Zaburzenia
endokrynologiczne
Często:                           hiperprolaktynemia16

Bardzo rzadko:                    nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Zaburzenia metabolizmu i
odżywiania
Często:                           Zwiększenie łaknienia

                                  hiponatremia20
Niezbyt często:
                                  cukrzyca1, 5, 6
Bardzo rzadko:

Zaburzenia psychiczne
Często:                           nieprawidłowe sny, koszmary senne

Zaburzenia układu
nerwowego
Bardzo często:                    zawroty głowy4, 17, senność2, 17, bóle głowy
Często:                        omdlenia4, 17, objawy pozapiramidowe1, 13, dyzartria

Niezbyt często:                drgawki1, zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy1, 6

Zaburzenia serca
Często:                        tachykardia4

Zaburzenia naczyniowe
Często:                        niedociśnienie ortostatyczne4, 17

Rzadko:                        żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1

Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często:                        nieżyt błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo Często:                 suchość w ustach

Często:                        zaparcia, niestrawność

Niezbyt często:                dysfagia8

Zaburzenia wątroby i dróg
żółciowych
Rzadko:                        żółtaczka6

Bardzo rzadko:                 zapalenie wątroby6

Zaburzenia skóry i tkanki
podskórnej
Bardzo rzadko:                 obrzęk naczynioruchowy6, zespół Stevensa-Johnsona6

Zaburzenia mięśniowo-
szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo rzadko:                 rabdomioliza

Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Niezbyt często:                dysfunkcja seksualna

Rzadko:                        priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia menstruacji

Zaburzenia ogólne i stany w
miejscu podania
Bardo często:                  objawy odstawienne1, 10

Często:                        łagodna astenia, obrzęk obwodowy, drażliwość

Rzadko:                        złośliwy zespół neuroleptyczny1

Badania diagnostyczne
Bardzo często:                 zwiększenie stężenia triglicerydów11, zwiększenie stężenia
                               cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)12, zmniejszenie
                                 stężenia cholesterolu HDL18, zwiększenie masy ciała9, zmniejszenie
                                 stężenia hemoglobiny21.
Często:
                                 Zwiększenie aktywności transaminaz (AlAT i AspAT)3,
                                 zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie stężenia glukozy do
                                 wartości hiperglikemicznych
Niezbyt często:
                                 zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP)3,
                                 zmniejszenie liczby płytek krwi14, wydłużenie odstępu QT1, 13, 19.


(1)    Patrz punkt 4.4
(2)    Senność występuje zazwyczaj podczas pierwszych dwóch tygodniach leczenia i zwykle
       ustępuje wraz z kontynuowaniem leczenia kwetiapiną.
(3)    Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) lub gamma-
       glutamylotransferazy obserwowano u niektórych pacjentów otrzymujących kwetiapinę.
       Zwiększona aktywność zwykle powracała do normy podczas dalszego leczenia kwetiapiną.
(4)    Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, blokujących receptory alfa-1
       adrenergiczne, kwetiapina może indukować niedociśnienie ortostatyczne z zawrotami głowy,
       częstoskurcz i u niektórych pacjentów omdlenia, zwłaszcza w początkowym okresie ustalania
       dawki (patrz punkt 4.4).
(5)    W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zaostrzenie istniejącej cukrzycy.
(6)    Częstość tych działań niepożądanych określono na podstawie danych po wprowadzeniu leku do
       obrotu.
(7)    Glikemia na czczo ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) lub glikemia po posiłku ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1
       mmol/l) co najmniej w jednym przypadku.
(8)    Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w
       porównaniu z placebo obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów
       depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.
(9)    Opierając się na > 7% zwiększeniu masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje
       zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.
(10)   Najczęściej występującymi objawami odstawienia obserwowanymi w kontrolowanym placebo
       badaniu klinicznym z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności,
       bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość ich występowania
       zmniejszała się znacząco po tygodniu od zaprzestania leczenia.
(11)   Stężenie trójglicerydów ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu
       (pacjenci ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacjenci <18 lat).
(12)   Stężenie cholesterolu ≥ 240 mg/ml (≥ 6,2064 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu (pacjenci
       ≥ 18 lat) lub ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacjenci < 18 lat). Zwiększenie stężenia
       cholesterolu frakcji LDL > 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia
       zmiana u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie, wyniosła 41,7 mg/dl (≥1,07mmol/l).
(13)   Patrz tekst poniżej
(14)   Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.
(15)   Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej raportowane w badaniach klinicznych
       niezwiązane z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.
(16)   Stężenia prolaktyny (pacjenci >18 roku życia): >20 μg/l (>869,56 mmol/l) mężczyźni; >30 μg/l
       (>1304.34 mmol/l) kobiety w każdym wieku.
(17)   Mogą prowadzić do upadków
(18)   Cholesterol frakcji HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) mężczyźni i < 50 mg/dl (1,282 mmol/l)
       kobiety w każdym przypadku.
(19)   Pacjenci, u których stwierdzono odstęp QT w zakresie od < 450 ms do ≥ 450 ms ze
       zwiększeniem o ≥ 30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem
       kwetiapiny średnia zmiana i zakres u pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie
       zwiększenie odstępu, są porównywalne z wynikiem w grupie placebo.
(20)   Zmiana z > 132 mmol/l do < 132 mmol/l przynajmniej w jednym badaniu
(21) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny to 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45
     mmol/l) u kobiet przynajmniej w jednym badaniu zaobserwowano u 11% pacjentów biorących
     udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach z zastosowaniem kwetiapiny. U tych
     pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym momencie
     wynosiło 1,50 g/dl.

Wydłużenie odstępu QT, arytmie komorowe, zespołu nagłej śmierci, zatrzymanie krążenia i
częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes odnotowano przy jednoczesnym stosowaniu
neuroleptyków i przypadki te są uważane za efekty klasy.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny i placebo, u pacjentów ze
schizofrenią lub epizodem manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych łączna
częstość występowania objawów pozapiramidowych była zbliżona w obu grupach (schizofrenia: 7,8%
w grupie przyjmującej kwetiapinę i 8,0% w grupie przyjmującej placebo; epizod manii w przebiegu
zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: 11,2% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 11,4% w grupie
przyjmującej placebo). W krótkotrwałych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny i
kontrolowanych placebo, u pacjentów z epizodem depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej
kwetiapinę wynosiła 8,9% w porównaniu do 3,8% dla placebo, jednak częstość poszczególnych
działań niepożądanych (np. akatyzji, zespołu pozapiramidowego, drżeń, dyskinez, dystonii, niepokoju,
samowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) była ogólnie
nieduża i nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.

Leczenie kwetiapiną związane było z niewielkim, zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia
hormonów tarczycy, zwłaszcza całkowitej tyroksyny i wolnej tyroksyny (T4). Zmniejszenie stężenia
całkowitej i wolnej tyroksyny było najbardziej zaznaczone w pierwszych dwóch do czterech
tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania w trakcie długotrwałego stosowania..
Prawie zawsze zakończenie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężenia całkowitej i wolnej T4
do wartości prawidłowych, niezależnie od długości leczenia. Niewielkie zmniejszenie wartości
całkowitej T3 i odwróconej T3 obserwowano tylko po stosowanych wysokich dawkach. Stężenie
globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) pozostawał niezmieniony, podobnie jak stężenie hormonu
stymulującego tarczycę (TSH); kwetiapina nie powodowała też klinicznie znaczących objawów
niedoczynności tarczycy.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)

U dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tych samych działań
niepożądanych, które zostały opisane powyżej u dorosłych. Poniżej podsumowano działania
niepożądane, które mogą wystąpić częściej u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) niż u pacjentów
dorosłych lub których nie stwierdzono u pacjentów dorosłych.

Częstość występowania została sklasyfikowana w sposób następujący: bardzo często (≥ l/10); często
(≥ l/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ l/10 000 do < 1/1 000); bardzo
rzadko (< 1/10 000), nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia metabolizmu i odżywania
Bardzo często:
                                                   zwiększenie łaknienia

Badania diagnostyczne
Bardzo często:                                     zwiększenie stężenia prolaktyny1, zwiększenie
                                                   stężenia krwi2

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:                                     Objawy pozapiramidowe3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:                                           drażliwość4


(1)   Stężenie prolaktyny (pacjenci < 18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l), chłopcy: >26 μg/l
      (>1130,428 pmol/l), dziewczynki w jakimkolwiek momencie. Mniej niż 1% pacjentów miało
      zwiększone stężenie prolaktyny >100 μg/l.
(2)   Opierając sie na zmianie powyżej klinicznie istotnego progu (na podstawie kryteriów
      Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwiększenie > 20 mmHg ciśnienia skurczowego, lub > 10
      mmHg ciśnienia rozkurczowego w jakimkolwiek pomiarze w dwóch ostrych (3-6 tygodni)
      badaniach kontrolowanych placebo u dzieci i młodzieży
(3)   Patrz punkt 5.1
(4)   Uwaga: Częstość występowania jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych, jednak drażliwość
      u dzieci i młodzieży może wynikać z innych uwarunkowań klinicznych niż u dorosłych.

4.9    Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe
W badaniach klinicznych po ciężkim przedawkowaniu dawką 13,6 g i w badaniach po wprowadzeniu
produktu na rynek po zastosowaniu mniejszych dawek, takich jak 6 g kwetiapiny podanej pojedynczo,
obserwowano przypadki śmiertelne. Jednakże donoszono też o przypadkach przeżycia po ciężkich
przedawkowaniach z zastosowaniem dawek do 30 g. Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu na
rynek wynika, że w bardzo rzadkich przypadkach przedawkowanie kwetiapiny podanej pojedynczo
zakończyło się śmiercią, śpiączką lub wydłużeniem odstępu QT.

U pacjentów z uprzednio istniejącymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego ryzyko
wystąpienia objawów przedawkowania może być zwiększone (patrz punkt 4.4: Choroby układu
sercowo-naczyniowego).

Ogólnie, obserwowane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikają z nasilonych,
znanych działań farmakologicznych substancji czynnej i obejmują senność i uspokojenie, częstoskurcz
i niedociśnienie.

Leczenie
Brak swoistej odtrutki dla kwetiapiny. W razie ciężkiego objawów przedmiotowych, należy rozważyć
możliwość jednoczesnego zatrucia kilkoma lekami; zalecane jest zastosowanie procedur intensywnej
opieki medycznej, w tym zapewnienie i podtrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie
odpowiedniego natlenowania i wentylacji, monitorowanie i podtrzymanie czynności układu sercowo-
naczyniowego.
Chociaż zapobieganie wchłonięciu leku po przedawkowaniu nie było badane, płukanie żołądka może
być wskazane w przypadku ciężkich zatruć i jeśli jest możliwe jego wykonanie w ciągu jednej
godziny po przyjęciu. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.

Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską z monitorowaniem podstawowych
parametrów życiowych, aż do całkowitego powrotu do zdrowia.


5.     WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1    Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne, pochodne diazepiny i oksazepiny.
Kod ATC: N 05 AH 04

Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej czynny metabolit
występujący w osoczu ludzi, norkwetiapina, oddziałują z wieloma receptorami
neuroprzekaźnikowych. Zarówno kwetiapina, jak i norkwetiapina wykazują powinowactwo do
receptorów serotoninergicznych (5HT2) i receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Uznaje
się, że działanie antagonistyczne na receptory 5HT2 i D2, przy znacznej przewadze powinowactwa do
receptora 5HT2 niż do D2, odpowiada za właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny i mniejsze
nasilenie pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu do typowych neuroleptyków.
Ponadto norkwetiapina wykazuje duże powinowactwo do transportera noradrenaliny (ang. NET).
Kwetiapina i norkwetiapina mają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i alfa-1-
adrenergicznych, mniejsze zaś do receptorów alfa-2-adrenergicznych i serotoninowych 5HT1A.
Kwetiapina nie wykazuje znaczącego powinowactwa do receptorów cholinergicznych typu
muskarynowego ani receptorów benzodiazepinowych.

Działanie farmakodynamiczne
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach na działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu
unikania. Hamuje również aktywność agonistów dopaminy, mierzoną metodą elektrofizjologiczną lub
ocenianą przez obserwację zachowań. Ponadto kwetiapina zwiększa stężenie metabolitów dopaminy
(neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2).

W badaniach przedklinicznych oceniających pozapiramidowe działania niepożądane stwierdzono, że
kwetiapina wykazuje profil nietypowy, różny od standardowych leków przeciwpsychotycznych.
Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości receptora D2 po długotrwałym stosowaniu. W dawkach
zapewniających skuteczną blokadę receptorów D2 działanie kataleptyczne jest nieznaczne. Po
długotrwałym stosowaniu kwetiapina wykazuje wybiórcze powinowactwo do układu limbicznego,
hamując depolaryzację w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach nigrostriatalnych
zawierających dopaminę. Kwetiapina podawana doraźnie lub długotrwale w minimalnym stopniu
powoduje dystonię u małp kapucynek, uwrażliwionych na haloperydol i nieprzyjmujących wcześniej
żadnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna
W trzech kontrolowanych placebo badaniach u chorych na schizofrenię, w których stosowano różne
dawki kwetiapiny, nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod
względem częstości pozapiramidowych działań niepożądanych czy stosowania dodatkowych leków
przeciwcholinergicznych. W jednym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem ustalonych
dawek dobowych kwetiapiny od 75 do 750 mg, nie stwierdzono różnic między grupami
otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania objawów
pozapiramidowych ani stosowania dodatkowych leków przeciwcholinergicznych.

W czterech kontrolowanych placebo badaniach (w dwóch z kwetiapiną stosowaną w monoterapii,
a w dwóch podawaną jednocześnie z litem lub diwalproinianem sodu) oceniano skuteczność dawek
dobowych do 800 mg kwetiapiny w leczeniu epizodów manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w
przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Nie stwierdzono różnicy między grupą leczoną
kwetiapiną i grupą otrzymującą placebo pod względem częstości objawów pozapiramidowych ani
stosowania dodatkowych leków przeciwcholinergicznych.

W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą w przebiegu
otępienia, częstość działań niepożądanych związanych z krążeniem mózgowym w grupie leczonej
kwetiapiną nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (w przeliczeniu na 100 pacjentolat).

Dwa badania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami maniakalnymi wykazały, że
kwetiapina stosowana w monoterapii była bardziej skuteczna niż placebo pod względem ograniczenia
objawów manii po upływie 3 i 12 tygodni. Brak wyników długotrwałych badań dotyczących
skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym. Dane z
badań dotyczących stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z litem lub diwalproinianem w leczeniu
umiarkowanie ciężkich do ciężkich epizodów maniakalnych w okresie 3 i 6 tygodni są ograniczone.
Mimo to leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane te wskazują na występowanie działania
addycyjnego w trzecim tygodniu leczenia. W drugim badaniu nie stwierdzono działania addycyjnego
w szóstym tygodniu leczenia.

Mediana dawki kwetiapiny u osób reagujących na leczenie w ostatnim tygodniu wynosiła około
600 mg na dobę, a dawka dobowa u około 85% osób reagujących na leczenie mieściła się w przedziale
od 400 do 800 mg.

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z objawami depresji o
umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I i II,
leczenie kwetiapiną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mi i 600 mg, było
znamiennie lepsze niż stosowanie placebo odnośnie wartości wyniku: średniej poprawy według skali
MADRS i odpowiedzi zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawy całkowitego wyniku według
skali MADRS w porównaniu do wartości uzyskanych na początku badania. Nie stwierdzono różnicy
w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci o
natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg.

W przedłużonej obserwacji w dwóch z powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie
kwetiapiną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg, w porównaniu do
placebo, było skuteczne w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów
maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom zmienionego nastroju
stosowano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój (normotymikami). U pacjentów z
nastrojem maniakalnym, depresyjnym lub mieszanym, połączenie kwetiapiny i normotymiku
wykazało większą skuteczność w porównaniu ze stosowaniem samego normotymiku pod względem
wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego).
Kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w
leczeniu skojarzonym z solami litu lub kwasem walproinowym.

W długotrwałym (trwającym do 2 lat) badaniu klinicznym oceniającym zapobieganie nawrotom u
pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych I typu, kwetiapina była bardziej skuteczna niż placebo, jeśli chodzi o wydłużenie
czasu do wystąpienia epizodu zaburzenia nastroju, niezależnie od jego rodzaju. W grupie stosującej
kwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z przypadkami zaburzeń nastroju, w grupie placebo 208 osób
(51,5%) i 95 osób (26,1%) w grupie stosującej produkty litu. U pacjentów, u których stwierdzono
odpowiedź na leczenie kwetiapiną, porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po
zmianie na preparaty litu nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii po podaniu
dwa razy na dobę, chociaż jej okres półtrwania wynosi około 7 godzin.
Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniu z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET),
która wykazała, że kwetiapina wiąże się z receptorami 5HT2 i D2 przez okres do 12 godzin. Nie
badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 800 mg.

Skuteczność długotrwałego stosowania kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie była
oceniana w badaniach klinicznych z zastosowaniem ślepej próby. W badaniach otwartych,
przeprowadzonych u pacjentów ze schizofrenią, skuteczność kwetiapiny utrzymywała się podczas
kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy wykazywali początkową odpowiedź na lek, co wskazuje na
skuteczność długotrwałego leczenia.
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u
pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥ 1,5x109/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby
krwinek obojętnochłonnych < 1,5x109/l wynosiła 1,72% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i
0,73% u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych
placebo, otwartych, z kontrolą innego leku, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥ 1,5x109/l)
częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych < 0,5x109/l wynosiła 0,21%
u pacjentów leczonych kwetiapiną i 0% u pacjentów otrzymujących placebo, natomiast częstość
wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów między ≥ 0,5 i < 1,0x109/l wynosiła 0,75% u
pacjentów leczonych kwetiapiną i 0,11% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)
W 3-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym leczenia manii (n=284
pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat), badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
kwetiapiny. U około 45% pacjentów rozpoznano również ADHD. Przeprowadzono również 6-
tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku
od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów z rozpoznanym brakiem reakcji na kwetiapinę.
Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę i od 2. dnia zwiększano dawkę do 100
mg na dobę. Dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (mania 400–600 mg na dobę, schizofrenia
400–800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.

W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w
skali YMRS w punktacji ogólnej (Young Mania Rating Scale) (aktywne leczenie minus placebo) w
porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła – 5 ,21 w grupie leczonych produktem Seroquel w
dawce 400 mg na dobę i – 6,56 po dawce 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali
YMRS ≥ 50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie,
gdzie podawana była dawka 600 mg na dobę, i 37% w grupie stosującej placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji
ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła – 8,16 w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400
mg na dobę i – 9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg na dobę. Nie wykazano przewagi
ani w grupie leczonej dawką 400 mg/dobę, ani 800 mg na dobę w porównaniu z placebo pod
względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥ 30%
redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej). Zarówno w
przypadku badań dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek związane było z
niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi

Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Dodatkowe dane uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania
klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w dawkach od 400 do 800 mg na dobę.
Stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie apetytu, objawy
pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej u dzieci i młodzieży niż
u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.4 i 4,8).

Objawy pozapiramidowe
W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nad zastosowaniem produktu w
monoterapii u pacjentów w wieku od 13 do 17 lat ze schizofrenią, łączna częstość występowania
objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% dla kwetiapiny i 5,3% dla placebo, chociaż częstość
poszczególnych objawów (np. akatyzja, drżenia, zespół pozapiramidowy, hipokinezja, niepokój,
nadreaktywność ruchowa, sztywność mięśni, dyskinezy) nie przekraczała 4,1% w żadnej z badanych
grup. W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nad zastosowaniem produktu w
monoterapii u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) z manią w przebiegu zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych, łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 3,6% dla
kwetiapiny i 1,1% dla placebo. W długotrwałym, otwartym badaniu nad zastosowaniem kwetiapiny w
przebiegu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych łączna częstość występowania
objawów pozapiramidowych (EPS) wymagających interwencji medycznej wynosiła 10%.

Zwiększenie masy ciała
W krótkotrwałych badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych (od 10 do 17 lat) 17%
pacjentów leczonych kwetiapiną i 2,5% placebo zwiększyło masę ciała ≥7% ich wagi. W celu
uwzględnienia prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, przyjęto, jako miernik klinicznie istotnej
zmiany, zwiększenie o przynajmniej 0,5 standardowego odchylenia od wartości początkowych dla
BMI. Po 26 tygodniach leczenia kwetiapiną 18,3% pacjentów spełniło to kryterium.
Samobójstwa lub myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nad zastosowaniem produktu w
monoterapii u pacjentów pediatrycznych ze schizofrenią łączna częstość przypadków związanych z
samobójstwem wynosiła 1,4% (2/147) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo u pacjentów poniżej
18. roku życia. W krótkotrwałym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym nad zastosowaniem
produktu w monoterapii u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi
łączna częstość przypadków związanych z samobójstwem wynosiła 1% (2/193) dla kwetiapiny i 0%
(0/90) dla placebo u pacjentów poniżej 18. roku życia.

5.2     Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana i w znacznym stopniu metabolizowana.
Spożycie pokarmu nie zmniejsza znacząco biodostępności kwetiapiny. Kwetiapina wiąże się z
białkami osocza w około 83%. Największe molowe stężenie w stanie stacjonarnym czynnego
metabolitu, norkwetiapiny, stanowi 35% stężenia kwetiapiny. Okresy półtrwania kwetiapiny i
norkwetiapiny w fazie eliminacji wynoszą, odpowiednio, około 7 i 12 godzin.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny ma charakter liniowy w zalecanym zakresie dawek.
Kinetyka kwetiapiny jest taka sama u mężczyzn i kobiet.

Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest w przybliżeniu o 30 do 50% mniejszy niż
u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m2) średni
klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25%, chociaż indywidualne wartości klirensu
pozostawały w przedziale wartości stwierdzanych u osób zdrowych. Mniej niż 5% średniej dawki
frakcji wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu osoczowego (norkwetiapiny) wydalane jest w moczu.

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu kwetiapiny znakowanej
radioizotopem mniej niż 5% podanej substancji wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu lub
w kale. Około 73% radioaktywności wykrywane jest w moczu, a 21% w kale. U osób z zaburzeniami
czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens osoczowy kwetiapiny jest
zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana
w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia
leku w osoczu i może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Badania in vitro potwierdziły, że izoenzym CYP3A4 jest podstawowym enzymem odpowiedzialnym
za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu cytochromu P450. Izoenzym CYP3A4 bierze główny
udział w wytwarzaniu i eliminacji norkwetiapiny.

Stwierdzono, że in vitro kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi
inhibitorami aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4, należących do układu cytochromu
P450, ale tylko w stężeniach około 5 do 50 razy większych od stężeń występujących po zastosowaniu
u ludzi dawek dobowych od 300 do 800 mg. Na podstawie wyników badań in vitro jest mało
prawdopodobne, aby kwetiapina mogła powodować klinicznie istotne zahamowanie zależnego od
cytochromu P450 metabolizmu innych leków stosowanych w tym samym czasie. Badania na
zwierzętach wskazują, że kwetiapina może pobudzać aktywność enzymów cytochromu P450.
Z drugiej strony, specyficzne badanie interakcji u pacjentów z psychozą nie wykazało zwiększenia
aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.

Dzieci i młodzież (od 10 do 17 lat)

Poddano analizie dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku
10–12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. W
stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (od
10 do 17 lat) było na ogół podobne, jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dzieci było w górnej
wartości obserwowanej u dorosłych. Wartości AUC i Cmax czynnego metabolitu, norkwetiapiny, były
większe, w przybliżeniu odpowiednio 62% i 49 % u dzieci (10-12 lat) oraz odpowiednio 28% i 14% u
młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi.

5.3       Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano oznak działania genotoksycznego w szeregu badań in vitro i in vivo. Badania na
zwierzętach wykazały zmiany po klinicznie znaczącej ekspozycji, choć nie potwierdzono ich w
długotrwałych badaniach klinicznych.
U szczurów stwierdzono złogi barwnikowe w tarczycy; u małp z gatunku Cynomolgus - przerost
komórek pęcherzykowych tarczycy wraz ze zmniejszeniem stężenia T3 w osoczu, stężenia
hemoglobiny oraz liczby erytrocytów i leukocytów; u psów - zmętnienie soczewki i zaćmę.
Dane te należy uwzględnić w analizie korzyści i ryzyka u pacjentów leczonych kwetiapiną.


6.        DANE FARMACEUTYCZNE

6.1       Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon K29-32
Wapnia wodorofosforan dwuwodny
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Laktoza jednowodna
Magnezu stearynian

Otoczka
Opadry II Yellow 33G32578 o składzie:
Hypromeloza 6cP
Laktoza jednowodna
Makrogol 3350
Triacetyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2       Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3       Okres ważności

3 lata.

6.4       Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5       Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (PVC/PVDC/Al, PVC/Al.)
Pojemniki do tabletek (HDPE)

Wielkości opakowań:
Blistry:
Poetra 100 mg tabletki powlekane: 30, 60, 90, 100 tabletek

Pojemniki do tabletek:
Poetra 100 mg tabletki powlekane: 100, 250 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6     Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.


7.   PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Export Ltd
980 Great West Road
Brentford, Middlesex, TW8 9GS
Wielka Brytania


8.      NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9.  DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

29.10.2009


10.     DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
        CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14.02.2013