CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


     1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

     Nuclaval, 160 mg, tabletki powlekane


     2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

     Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum).
     Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna.

     Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.          POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

     Nuclaval 160 mg: żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o wymiarach 15 x 6,5 mm,
     z rowkiem dzielącym po jednej stronie i oznakowane literą V po drugiej stronie.


     4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

     4.1   Wskazania do stosowania

     Nadciśnienie tętnicze
     Leczenie nadciśnienia tętniczego . u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do
     18 lat.

     Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
     Leczenie pacjentów w stanie stabilnym klinicznie z objawową niewydolnością serca lub bezobjawową
     niewydolnością skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni) zawale mięśnia
     sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

     Niewydolność serca
     Leczenie objawowej niewydolności serca, jeśli nie można zastosować inhibitorów konwertazy
     angiotensyny (ACE) lub jako leczenie skojarzone z inhibitorami ACE, jeśli nie można użyć leków
     blokujących receptory β-adrenergiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).

                   2. Dawkowanie i sposób podawania

     Dawkowanie

     Nadciśnienie tętnicze
     Zalecana dawka początkowa leku Nuclaval to 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe
     jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny stopień osiąga w ciągu 4 tygodni. W
     przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi,
     dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.
     Lek Nuclaval może być stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.
     Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jak hydrochlorotiazyd, powoduje większe
     obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u tych pacjentów.

     Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
     U pacjentów w stanie klinicznym stabilnym leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach od
     rozpoznania zawału mięśnia sercowego. Po dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę dawkę
walsartanu przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać do 40 mg, 80 mg i 160 mg,
podawanych dwa razy na dobę. Dawkę początkową zapewnia podzielna tabletka 40 mg.
Maksymalną dawką docelową jest 160 mg podawane dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, aby po
rozpoczęciu leczenia pacjenci przez 2 tygodnie otrzymywali dawkę 80 mg dwa razy na dobę, a
maksymalną dawkę docelową 160 mg podawaną dwa razy na dobę należy wprowadzić w ciągu
3 miesięcy, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie
tętnicze lub zaburzenie czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawału
mięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptory
βadrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami
ACE (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę
czynności nerek.

Niewydolność serca
Zalecana dawka początkowa leku Nuclaval to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki kolejno do
80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę powinno być przeprowadzane w odstępach co
najmniej dwutygodniowych, do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. W
przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki.
Maksymalna dawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w
dawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu
niewydolności serca. Jednakże jednoczesna terapia skojarzona trzema lekami (walsartanem z
inhibitorami ACE i lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne) nie jest zalecana (patrz punkty 4.4
i 5.1).

Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.

Sposób podania
Nuclaval może być przyjmowany niezależnie od posiłków; powinien być podawany wraz z wodą.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez
cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę. Stosowanie produktu
Nuclaval jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby i u pacjentów z
cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat
Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kg
oraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktu
leczniczego należy dostosowa
 w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego. Maksymalne dawki produktu
leczniczego oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli.
Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie są
zalecane.

            Masa ciała                          Maksymalna dawka oceniana w
                                                badaniach klinicznych

            ≥ 18kg do < 35kg                    80 mg
            ≥ 35 kg do < 80 kg                  160 mg
            ≥ 80 kg do ≤ 160 kg                 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat
Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skuteczność i
bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Nuclaval u dzieci w wieku od 1. do 6. roku życia.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek
Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min
oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się
stosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem
kreatyniny większym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolowa
 czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby
Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Nuclaval jest przeciwwskazany do stosowania
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u
pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawania
produktu leczniczego Nuclaval dzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami
czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może by
 większa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży
Produkt leczniczy Nuclaval nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału
mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych
dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

4.3   Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza.
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4   Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia
Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków
moczopędnych oszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych
leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnić
odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni
W rzadkich przypadkach na początku leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoborem
sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, może
wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należy
wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.
Zwężenie tętnicy nerkowej
W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej
czynnej nerki bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone.
Krótkotrwałe podawanie walsartanu 12 pacjentom z wtórnym nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym
spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej nie wywołało istotnych zmian
hemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotu
mocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże w związku z tym, że inne leki działające na układ renina-
angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, u
pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej leczonych walsartanem zaleca się, jako
środek ostrożności, regularne kontrole czynności nerek.

Przeszczep nerek
Dotychczas brak jest doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów,
którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny
Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z uwagi na
zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi
odpływu z lewej komory
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, wskazana jest szczególna
ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lub
kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem
kreatyniny >10 ml/min. Obecnie brak jest doświadczeń w zakresie bezpiecznego stosowania leku u
pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego walsartan należy
stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Walsartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami
czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża
W trakcie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA).
Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść na
alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w
trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to
właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyści
klinicznej, natomiast zwiększyło ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z jednym
lub drugim lekiem stoswanym w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.1). Z tego względu jednoczesne
stosowanie walsartanu i inhibitora ACE nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocena
stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności
nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje pewne obniżenie
ciśnienia krwi, ale odstawienie produktu ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie
tętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrz
punkt 4.2).
Niewydolność serca
U pacjentów z niewydolnością serca terapia skojarzona trzema lekami (inhibitorem ACE, lekiem
blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem) nie wykazała żadnej klinicznej korzyści (patrz
punkt 5.1). Takie leczenie skojarzone wyraźnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i
z tego powodu nie jest zalecane.
Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów z niewydolnością serca. Ocena stanu
pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca zwykle powoduje pewne obniżenie
ciśnienia krwi, ale odstawienie produktu ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie
tętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrz
punkt 4.2).

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna (np.
pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny
związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, z ostrą
niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II,
nie można wykluczyć, że stosowanie produktu Nuclaval może być związane z zaburzeniami czynności
nerek.

Dzieci i młodzież
Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min
oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się
stosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem
kreatyniny większym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynności
nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji,
gdy walsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), które
mogą wpływać na czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Nuclaval jest przeciwwskazany do stosowania
u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u
pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne z podawaniem produktu
leczniczego Nuclaval dzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności
wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa 80 mg.

Nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp, zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.
Nuclaval zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,
niedoborem laktazy typu Lapp, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować
tego produktu leczniczego.

4.5   Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit
Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksyczności
podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. Z powodu braku doświadczeń w zakresie
jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się tego leczenia skojarzonego. Jeśli takie
leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy
krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające
potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu
Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężenie
potasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.
Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas
acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ
W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ może
nastąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptora
angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzyka pogorszenia się czynności nerek i
zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek na
początku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Inne
W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z
walsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,
atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież
W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynności
nerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji
hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.
Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6     Ciąża i laktacja

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie
pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazane w
trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Potwierdzone dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w
trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyć niewielkiego
zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących
ryzyka AIIRA, niemniej podobne ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA
nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy przejść na alternatywne leczenie
przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku
stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć
alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że ekspozycja na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływ na
płody (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodki ludzkie
(niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) – patrz również punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o
bezpieczeństwie”.

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badania
ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.
Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku hipotonii
(patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Laktacja
Z uwagi na brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią, nie zaleca
się produktu Nuclaval i preferuje alternatywne leki o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w
okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.
4.7   Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów. W trakcie
prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego
występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8   Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ogólna
częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem była porównywalna z
częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jego właściwościom
farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych nie była związana z
dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiem lub rasą
pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu leku do obrotu i z
badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstsze
działania wymieniono w pierwszej kolejności) zgodnie z następującą konwencją: bardzo często
(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do
<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. W obrębie każdej grupy o
określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym
się nasileniem.
Dla wszystkich działań niepożądanych stwierdzonych po wprowadzeniu leku do obrotu i w badaniach
laboratoryjnych nie jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, dlatego są wymienione z
określeniem częstości jako „nieznana”.

           •   Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana                                        Zmniejszenie stężenia hemoglobiny,
                                                zmniejszenie hematokrytu, neutropenia,
                                                małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana                                        Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana                                        Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często                                  Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe

Nieznana                                     Zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często                                  Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często                                  Bóle brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana                                        Zwiększenie aktywności enzymów
                                                  wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny
                                                  w surowicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana                                         Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Nieznana                                         Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana                                         Niewydolność i zaburzenia czynności nerek,
                                                 zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często                                   Uczucie zmęczenia

Dzieci i młodzież
Nadciśnienie tętnicze
Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie
zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat.
Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bóle brzucha, nudności, wymioty)
oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia
działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznych w
wieku od 6 do 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat
wykazała, że trwające do jednego roku leczenie produktem leczniczym Nuclaval nie miało
całościowego, istotnego klinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,
kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgony i
pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia te
wystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowy z
leczeniem produktem leczniczym Nuclaval nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego
włączono 75 dzieci w wieku 1-6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia
aktywności transaminaz wątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściej
obserwowano hiperkaliemię.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów w stanie
po zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilu
bezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związane z
pierwotną chorobą pacjenta.
Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów w stanie po zawale mięśnia sercowego i (lub) z
niewydolnością serca, są wymienione poniżej:

   •    Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badanie wyłącznie        u
       dorosłych pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana                                         Małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana                                         Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często                                 Hiperkaliemia
Nieznana                                       Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
Zaburzenia układu nerwowego

Często                                         Zawroty głowy, zawroty głowy związane z
                                               pozycją ciała
Niezbyt często                                 Omdlenie, bóle głowy
Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często                                 Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca

Niezbyt często                                 Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe

Często                                       Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie
                                             ortostatyczne
Nieznana                                     Zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często                                 Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często                                 Nudności, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana                                       Zwiększenie aktywności enzymów
                                               wątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często                                Obrzęk naczynioruchowy
Nieznana                                      Wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana                                       Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często                                         Niewydolność i zaburzenia czynności nerek
Niezbyt często                                 Ostra niewydolność nerek, zwiększenie
                                               stężenia kreatyniny w surowicy
Nieznana                                       Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we
                                               krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często                                 Osłabienie, uczucie zmęczenia

4.9   Przedawkowanie

Objawy
Przedawkowanie produktu Nuclaval może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może
doprowadzić do obniżonego poziomu świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.


Leczenie
Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia leku i rodzaju oraz ciężkości objawów;
najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.
W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i
skorygować objętość krwi krążącej.
Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.


5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1   Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II (standard),
kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora
angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za
znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu
receptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać
antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej
aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy)
powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub
blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji
sercowo-naczyniowej.
Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II),
która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE i
brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu przy
stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w
których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była
znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy
otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym
kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie 19,5% osób otrzymujących walsartan i
19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu
z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).

Nadciśnienie tętnicze
Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia
tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna.
U większości pacjentów, po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania
przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego
krwi jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez
24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadciśnieniowe
jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny stopień osiąga w ciągu 4 tygodni i
utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco
zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu.
Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani
innymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że
walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria
Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas
leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów
z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min;
amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi oraz z zachowaną czynnością
nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0,001) o
42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o
około 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną
pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach.
W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności
walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie krwi
=150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min; 20-700 µg/min) i zachowaną
czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l). Przeprowadzono
randomizację pacjentów do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę), a następnie
prowadzono leczenie przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w
zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30
tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu
początkowego przy leczeniu walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności:22% do 47%) i o
44% przy leczeniu walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%).
Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego
Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,
kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,
przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz z
objawami przedmiotowymi, objawami podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym
zastoinowej niewydolności serca i (lub) potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej
(objawiającej się frakcją wyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w
echokardiografii lub angiografii kontrastowej).
Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego byli
losowo przypisywani do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub walsartanu
w skojarzeniu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem
końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny
po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkich
grupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Dodanie walsartanu do
kaptoprylu nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do podawania samego
kaptoprylu.
Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem w zakresie umieralności z
jakiejkolwiek przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby
podstawowej. Walsartan zwiększał również czas przeżycia i zmniejszał umieralność z powodu
zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności
serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, przywróconej akcji serca po jej zatrzymaniu i udaru
niezakończonego śmiercią (drugorzędowy złożony punkt końcowy).
Profil bezpieczeństwa walsartanu odpowiadał przebiegowi klinicznemu u pacjentów leczonych po
przebytym zawale mięśnia sercowego. W zakresie czynności nerek zaobserwowano dwukrotne
zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8%
pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów
leczonych kaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u
1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz
u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. W ramach oceny pacjentów po przebytym zawale mięśnia
sercowego należy przeprowadzić ocenę czynności nerek.
Nie stwierdzono różnic w umieralności ze wszystkich przyczyn, umieralności z powodu zaburzeń
układu sercowo-naczyniowego oraz chorobowości, gdy leki blokujące receptory β-adrenergiczne
podawano w skojarzeniu z walsartanem i kaptoprylem, samym walsartanem lub samym kaptoprylem.
Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekami
blokującymi receptory β-adrenergiczne, co sugeruje, że znane korzyści ze stosowania leków
blokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacji zostały potwierdzone w tym badaniu.

Niewydolność serca
Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym
porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z
niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących
standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicą wewnętrzną lewej
komory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2. Podstawowa terapia składała się z inhibitorów ACE
(93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne
(36%). Średni okres obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanu
w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu wykorzystano dwa pierwszorzędowe punkty
końcowe: umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony punkt umieralności i
chorobowości w niewydolności serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowany jako
śmierć, nagła śmierć z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawanie
dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez
hospitalizacji.

Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%)
i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedział
ufności: 17% do 37%) ryzyka w czasie do pierwszej hospitalizacji w związku z niewydolnością serca
(odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wyniki wskazujące wyższość placebo (złożony punkt końcowy
umieralności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonej
walsartanem) obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone trzema
lekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem.
Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentów nieotrzymujących
inhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była
znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedział ufności:
–6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dla walsartanu i 27,1% dla placebo), a złożone ryzyko
umieralności i chorobowości było mniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dla
placebo).
Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne
umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%)
i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko umieralności i chorobowości był znacząco
mniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo
(odpowiednio 31,0% i 36,3%).
W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanem
stwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowych i
podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęki i szmery
oddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonych
walsartanem była lepsza, jak wykazała w punkcie końcowym zmiana w punktacji wg Minnesota
Living with Heart Failure Quality of Life w stosunku do stanu początkowego, w porównaniu z
placebo. Frakcja wyrzutowa w punkcie końcowym u pacjentów leczonych walsartanem znacząco
zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała
w stosunku do stanu początkowego w porównaniu z placebo.

Dzieci i młodzież
Nadciśnienie tętnicze
Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie
zaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat.
Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bóle brzucha, nudności, wymioty)
oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia
działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznych w
wieku od 6 do 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat
wykazała, że trwające do jednego roku leczenie produktem leczniczym Nuclaval nie miało
całościowego, istotnego klinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,
kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgony i
pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia te
wystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowy z
leczeniem produktem leczniczym Nuclaval nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego
włączono 75 dzieci w wieku 1-6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia
aktywności transaminaz wątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.
U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściej
obserwowano hiperkaliemię.

5.2   Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:
Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występuje po 2-4
godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podania walsartanu z
pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około 40%, a maksymalne
stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniu dawki stężenia
walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupie przyjmującej lek na
czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienne osłabienie działania
terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja:
Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,
co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiąże
się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Biotransformacja:
Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jest
wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach
(poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.

Wydalanie:
Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Walsartan
jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu (około
13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza
wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres
półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

U pacjentów z niewydolnością serca:
Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji
walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUC i
Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania
(40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7.
Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na obserwowany
klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję
ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało
to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek
Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%
całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek i
ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania leku
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brak jest
doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/
min i pacjentów dializowanych, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupach
pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego
jego usunięcie z krążenia za pomocą dializy jest mało prawdopodobne.
Zaburzenia czynności wątroby
Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartan
nie ulega istotniejszej biotransformacji. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym
do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi
osobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a
stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań walsartanu wśród pacjentów z
ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież
W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16
lat), otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc.,
maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od
1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących product
leczniczy w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min
oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się
stosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem
kreatyniny >30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy
podczas leczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3   Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i
potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla
człowieka.
U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji
prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia
rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).
Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej
dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta
o masie ciała 60 kg).
W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)
powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina,
hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu,
rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./
dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w
mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
U małp szerokonosych przy stosowaniu podobnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe,
szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również
zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny.
W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.
Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu,
który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W
przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost
komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

Dzieci i młodzież
Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowi_cej około 35%
maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej
na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia
po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działania
stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny
oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku leczenia szczurów
w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy może
wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury
otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia
walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jest
procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że
dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie
budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż1 rok.


6.      DANE FARMACEUTYCZNE

6.1     Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna,
Celuloza mikrokrystaliczna,
Kroskarmeloza sodowa,
Powidon K29-K32,
Talk,
Magnezu stearynian,
Krzemionka bezwodna koloidalna.

Skład otoczki:

Opadry II 85G32408 żółta dla 160 mg:
alkohol poliwinylowy, makrogol 3350, talk, lecytyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty
(E172), żelaza tlenek czerwony (E172).

6.2     Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3     Okres ważności

1 rok

6.4     Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

5.           Rodzaj i zawartość opakowania

7 tabletek w blistrze PVC/PE/PVDC/Aluminium
14 tabletek: 2 blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium po 7 tabletek
28 tabletek: 4 blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium po 7 tabletek
56 tabletek: 8 blistrów PVC/PE/PVDC/Aluminium po 7 tabletek
14 tabletek w blistrze PVC/PE/PVDC/Aluminium
28 tabletek: 2 blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium po 14 tabletek
56 tabletek: 4 blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium po 14 tabletek

56, 98, 280 tabletek w butelce z PE

Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6     Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
        stosowania

Brak szczególnych wymagań.


7.      PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
        DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sigillata Limited
Suite 23, Park Royal House
23 Park Royal Road
Londyn NW10 7JH
Wielka Brytania


8.      NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9.      DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
        OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

16.02.2009


10.      DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
         CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO