Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Grimodin, 600 mg, tabletki powlekane Grimodin, 800 mg, tabletki powlekane Gabapentinum Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ja ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. - Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Spis treści ulotki: 1. Co to jest Grimodin i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Grimodin 3. Jak stosować Grimodin 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać Grimodin 6. Zawartość opakowania i inne informacje. 1. Co to jest Grimodin i w jakim celu się go stosuje Grimodin należy do grupy leków stosowanych w leczeniu padaczki i obwodowego bólu neuropatycznego (długotrwałego bólu spowodowanego uszkodzeniem nerwów). Substancją czynną leku Grimodin jest gabapentyna. Grimodin stosuje się w leczeniu: - różnych postaci padaczki (napadów drgawkowych, które początkowo zlokalizowane są w określonych miejscach mózgu i które rozprzestrzeniają się na resztę mózgu lub nie). Grimodin jest przepisywany jako lek wspomagający leczenie padaczki, gdy dotychczas stosowane leczenie nie zapewnia całkowitego opanowania napadów. Grimodin należy przyjmować jako lek dodatkowy w leczeniu padaczki, chyba, że lekarz zaleci inaczej. Grimodin można też stosować w monoterapii u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 12 lat; - obwodowego bólu neuropatycznego (długotrwałego bólu spowodowanego uszkodzeniem nerwów). Obwodowy ból neuropatyczny (występujący przede wszystkim w kończynach dolnych i (lub) górnych) wywoływany jest przez szereg różnych chorób, takich jak cukrzyca czy półpasiec. Pacjenci opisują ból jako palący, piekący, pulsujący, przeszywający, kłujący, ostry, podobny do odczuwanego przy kurczach mięśni, jako pobolewanie, mrowienie, drętwienie itp. 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Grimodin Kiedy nie stosować leku Grimodin - Jeśli pacjent ma uczulenie na gabapentynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Grimodin należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli pacjent cierpi na schorzenia nerek, lekarz prowadzący może zalecić inny schemat dawkowania; - Jeśli pacjent jest dializowany (w celu usunięcia produktów ubocznych w przypadku niewydolności nerek) należy powiedzieć lekarzowi jeśli wystąpi ból mięśni i (lub) osłabienie; - Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy jak utrzymujący się ból brzucha, nudności i wymioty, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, gdyż mogą to być objawy zapalenia trzustki. U niedużej liczby osób przyjmujących leki przeciwpadaczkowe takie jak gabapentyna występowały myśli samobójcze, myśli o samookaleczeniu lub zabiciu się. Jeśli w jakimkolwiek momencie wystąpią takie myśli, należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Ważna informacja o potencjalnie poważnych reakcjach U niewielkiej liczby osób przyjmujących Grimodin występują reakcje alergiczne oraz potencjalnie poważne reakcje skórne, które jeśli nie są leczone, mogą stwarzać bardziej poważne problemy. Należy znać te reakcje, aby móc je rozpoznać w trakcie stosowania leku Grimodin. Opis tych objawów znajduje się w punkcie 4 niniejszej ulotki po: „Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia po przyjęciu leku któregokolwiek z poniższych objawów, gdyż mogą być one ciężkie” Inne leki i Grimodin Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Leki zawierające morfinę Pacjent przyjmujący preparaty zawierające morfinę powinien poinformować o tym lekarza lub farmaceutę, gdyż morfina może nasilać działanie leku Grimodin. Leki stosowane w leczeniu niestrawności W przypadku jednoczesnego stosowania leku Grimodin oraz leków zobojętniających sok żołądkowy, zawierających glin i magnez, wchłanianie leku Grimodin z żołądka może być ograniczone. Dlatego zaleca się przyjmowanie leku Grimodin najwcześniej dwie godziny po przyjęciu leku zobojętniającego. Grimodin: - nie wchodzi w interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi ani z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi; - może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w razie wykonywania badania moczu należy poinformować lekarza lub szpital, że przyjmuje się Grimodin. Grimodin z jedzeniem i piciem Grimodin można przyjmować z jedzeniem lub bez. Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. Leku Grimodin nie należy przyjmować w ciąży, chyba że lekarz zaleci inaczej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Chociaż nie przeprowadzono badań, które w szczególny sposób oceniałyby stosowanie gabapentyny u kobiet w ciąży, istnieją doniesienia o tym, że inne leki stosowane w leczeniu padaczki charakteryzują się zwiększonym ryzykiem uszkodzenia płodu, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych. Zawsze, kiedy jest to możliwe, ale wyłącznie w porozumieniu z lekarzem, kobiety w ciąży powinny przyjmować jeden lek przeciwpadaczkowy. Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę, podejrzenia ciąży lub planowania ciąży podczas przyjmowania leku Grimodin. Nie należy nagle zaprzestawać przyjmowania tego leku, gdyż może to prowadzić do pojawienia się drgawkowych napadów przełomowych, które mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zarówno dla kobiety, jak i dziecka. Karmienie piersią Gabapentyna - substancja czynna leku Grimodin przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie wiadomo jaki wpływ wywiera na dziecko, nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania leku Grimodin. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Grimodin może wywoływać zawroty głowy, senność lub uczucie zmęczenia. Do chwili przekonania się, jak ten lek wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania skomplikowanych maszyn lub wykonywanie innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, należy wstrzymać się z ich wykonywaniem. 3. Jak stosować Grimodin Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dawkę ustala lekarz. W razie wrażenia, że działanie leku Grimodin jest zbyt silne lub za słabe, należy jak najszybciej porozumieć się z lekarzem lub farmaceutą. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) powinni przyjmować Grimodin według normalnie zalecanego schematu, chyba że cierpią na schorzenia nerek. W przypadku pacjentów ze schorzeniami nerek lekarz może zalecić inny schemat dawkowania i (lub) inną dawkę leku. Grimodin należy przyjmować tak długo, dopóki lekarz nie zaleci zakończenia stosowania. Sposób i droga podawania Grimodin stosuje się doustnie. Tabletki należy zawsze połykać w całości, popijając dużą ilością wody. Padaczka, zalecana dawka to: Dorośli i młodzież Należy przyjmować taką liczbę tabletek, jaką zaleci lekarz. Zazwyczaj lekarz będzie zwiększał dawkę stopniowo. Najczęściej stosowana dawka początkowa wynosi od 300 mg do 900 mg na dobę. Następnie może być stopniowo zwiększana do maksymalnej dawki 3600 mg na dobę przyjmowanej w trzech dawkach podzielonych, tzn. jedna rano, jedna po południu i jedna wieczorem. Dzieci w wieku 6 lat i starsze Wielkość dawki jaka powinna być podawana dziecku ustala lekarz na podstawie masy ciała dziecka. Leczenie rozpoczyna się od małej dawki początkowej, która stopniowo jest zwiększana przez okres około 3 dni. Zazwyczaj stosowana dawka leku zapewniająca opanowanie padaczki wynosi od 25 do 35 mg/kg mc./dobę. Dawka ta jest zazwyczaj stosowana w trzech dawkach podzielonych i polega na podawaniu tabletki (tabletek) codziennie, zwykle jedna rano, jedna po południu i jedna wieczorem. Grimodin nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Obwodowy ból neuropatyczny, zalecana dawka to: Dorośli Należy przyjmować taką liczbę tabletek jaką zaleci lekarz. Zazwyczaj dawki zwiększane są stopniowo. Najczęściej stosowana dawka początkowa wynosi od 300 mg do 900 mg na dobę. Następnie dawka może być stopniowo zwiększana do dawki maksymalnej wynoszącej 3600 mg na dobę podzielonej na 3 dawki (tzn. jedna rano, jedna po południu i jedna wieczorem). Pacjenci z chorobami nerek i pacjenci dializowani Jeśli pacjent ma schorzenia nerek lub jest poddawany dializom, lekarz może zalecić inny schemat dawkowania i (lub) dawkę. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Grimodin Przyjęcie większej dawki niż zalecana może spowodować nasilenie się objawów niepożądanych takich jak utrata przytomności, zawroty głowy, podwójne widzenie, niewyraźna mowa, senność lub biegunka. W przypadku przyjęcia większej dawki leku Grimodin niż zalecona należy niezwłocznie wezwać lekarza lub udać się do najbliższego oddziału szpitalnego. Należy zabrać ze sobą wszystkie pozostałe tabletki, opakowanie oraz ulotkę, tak aby personel szpitala mógł się szybko zorientować jaki lek został przyjęty. Pominięcie zastosowania leku Grimodin W razie pominięcia dawki leku należy przyjąć ją zaraz po przypomnieniu sobie, chyba że nadszedł czas przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Przerwanie stosowania leku Grimodin Nie należy przerywać stosowania leku Grimodin, o ile nie zaleci tego lekarz. Odstawianie leku należy przeprowadzać stopniowo, przez okres minimum 1 tygodnia. Jeśli stosowanie leku Grimodin zostanie nagle przerwane lub zanim zaleci to lekarz, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia po przyjęciu leku któregokolwiek z poniższych objawów, gdyż mogą być one ciężkie: - ciężkie reakcje skórne wymagające natychmiastowej pomocy lekarskiej, obrzęk warg i twarzy, wysypka i zaczerwienienie skóry i(lub) wypadanie włosów (mogą to być objawy poważnej reakcji alergicznej); - utrzymujący się ból brzucha, mdłości i wymioty, ponieważ mogą być to objawy ostrego zapalenia trzustki; - Grimodin może wywoływać ciężką lub zagrażającą życiu reakcję alergiczną skóry lub innych części ciała, takich jak wątroba i krwinki. Przy tym typie reakcji alergicznej wysypka może nie występować. Reakcja alergiczna może spowodować hospitalizację lub przerwanie stosowania leku Grimodin. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów: - wysypka skórna; - pokrzywka; - gorączka; - utrzymujące się powiększenie węzłów chłonnych; - obrzęk warg i języka; - zażółcenie skóry i twardówek oczu; - wybroczyny lub krwawienia; - nasilone zmęczenie lub osłabienie; - niespodziewany ból mięśni; - częste zakażenia. Mogą być to pierwsze objawy ciężkiej reakcji alergicznej. Lekarz powinien przeprowadzić badanie w celu podjęcia decyzji o kontynuowaniu leczenia lekiem Grimodin. W przypadku pacjentów dializowanych należy poinformować lekarza jeśli pojawi się ból mięśni i (lub) osłabienie. Inne działania niepożądane Bardzo częste działania niepożądane, które mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów - Zakażenia wirusowe; - Senność, zawroty głowy, brak koordynacji; - Uczucie zmęczenie, gorączka. Częste działania niepożądane, które mogą występować częściej niż u 1 na 100 pacjentów - Zapalenie płuc, zakażenia układu oddechowego, zakażenia układu moczowego, zapalenia ucha lub inne zakażenia; - Zmniejszenie liczby białych krwinek; - Jadłowstręt, zwiększony apetyt; - Złość wobec innych, dezorientacja, wahania nastroju, depresja, lęk, nerwowość, zaburzenia myślenia; - Drgawki, nagłe ruchy mięśni, problemy z mówieniem, utrata pamięci, drżenie, zaburzenia snu, bóle głowy, zwiększenie wrażliwości skóry, osłabienie czucia, zaburzenia koordynacji, nietypowe ruchy gałek ocznych, wygórowane, osłabione lub zniesione odruchy; - Nieostre widzenie, podwójne widzenie; - Zawroty głowy; - Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie lub rozszerzenie naczyń krwionośnych; - Duszność, zapalenie oskrzeli, ból gardła, kaszel, suchość w nosie; - Wymioty, nudności (mdłości), problemy z zębami, zapalenie dziąseł, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, suchość w ustach lub gardle, wzdęcia; - Obrzęk twarzy, zasinienia, wysypka, swędzenie, trądzik; - Bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców, drżenie mięśni; - Zaburzenia wzwodu (impotencja); - Obrzęk nóg i rąk lub obrzęk obejmujący twarz, tułów, kończyny, trudności w chodzeniu, osłabienie, ból, złe samopoczucie, objawy grypopodobne; - Zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie masy ciała; - Przypadkowe urazy, złamania kości, otarcia naskórka. Dodatkowo w badaniach klinicznych u dzieci często zgłaszano agresywne zachowania i nagłe zgięcie kończyn. Niezbyt częste działania niepożądane, które mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów - Reakcje alergiczne takie jak pokrzywka; - Osłabione odruchy; - Przyspieszone bicie serca; - Opuchlizna, która może obejmować twarz, tułów i kończyny; - Nieprawidłowe wyniki badania krwi, sugerujące schorzenia wątroby. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane - Zmniejszenie liczby płytek krwi (komórek odpowiedzialnych za krzepnięcie krwi); - Omamy; - Nieprawidłowe ruchy, np. wykręcanie kończyn lub ich raptowne zgięcia, sztywność mięśni; - Dzwonienie w uszach; - Grupa jednocześnie pojawiających się objawów niepożądanych, takich jak powiększenie węzłów chłonnych, gorączka, wysypka i zapalenie wątroby; - Zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka); - Zapalenie wątroby; - Ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu; - Przyrost tkanki piersiowej, powiększenie piersi; - Działania niepożądane po nagłym zaprzestaniu stosowania gabapentyny (lęk, problemy ze snem, nudności, ból, nadmierne pocenie się), ból w klatce piersiowej; - Zmiany stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. 5. Jak przechowywać Grimodin Przechowywać w temperaturze poniżej 25̊ C. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera Grimodin - Substancją czynną leku jest gabapentyna. Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mg lub 800 mg gabapentyny. - Pozostałe składniki to: Rdzeń: powidon K-90, krospowidon, poloksamer 407, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry 20A28569 (hydroksypropyloceluloza, talk). Jak wygląda Grimodin i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane. Białe, wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczoną mocą dawki. Tabletki są pakowane w blistry z PVC/PVDC/Aluminium. Opakowanie zawiera 10, 50, 60, 100 i 120 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. Podmiot odpowiedzialny EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38 Węgry Wytwórca West Pharma – Produções de Especialidades Farmacêuticas, S.A. Rua João de Deus, n.º 11, 2700-486 Amadora Portugalia Atlantic Pharma – Produções Farmacêuticas, S.A. Rua da Tapada Grande, n.º 2 Abrunheira 2710-089 Sintra Portugalia Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Bułgaria, Czechy, Węgry, Łotwa, Litwa, Polska, Rumunia, Słowacja: Grimodin Portugalia: Gabapentina Gabamox Data ostatniej aktualizacji ulotki:
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Grimodin 600 mg, tabletki powlekane Grimodin 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna 600 mg tabletka powlekana zawiera 600 mg gabapentyny. Jedna 800 mg tabletka powlekana zawiera 800 mg gabapentyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe, wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczoną mocą dawki. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Padaczka Gabapentyna jest wskazana jako lek wspomagający w leczeniu napadów częściowych, także wtórnie uogólnionych, u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Gabapentyna wskazana jest do stosowania w monoterapii napadów częściowych, także wtórnie uogólnionych, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. Leczenie obwodowego bólu neuropatycznego Gabapentyna wskazana jest do stosowania w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, np. bolesnej neuropatii cukrzycowej i nerwobólu po przebytym półpaścu u dorosłych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podanie doustne. Gabapentynę można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Dla wszystkich wskazań schemat ustalania dawki w przypadku rozpoczynania leczenia został opisany w Tabeli 1. Schemat ten zaleca się u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych. Instrukcje odnośnie dawkowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat podano w osobnym podpunkcie w dalszej części niniejszego punktu. Tabela 1 SCHEMAT DAWKOWANIA – DAWKOWANIE POCZĄTKOWE Dzień 1 Dzień 2 Dzień 3 300 mg jeden raz na dobę 300 mg dwa razy na dobę 300 mg trzy razy na dobę Padaczka Padaczka zazwyczaj wymaga długotrwałego leczenia. Dawkowanie ustala lekarz prowadzący w zależności od indywidualnej tolerancji i skuteczności. Jeśli w ocenie klinicysty istnieje potrzeba zmniejszenia dawki, odstawienia leku lub zastąpienia go innym, należy to robić stopniowo przez minimum tydzień. Dorośli i młodzież W badaniach klinicznych skuteczny zakres dawek wynosił od 900 do 3600 mg/dobę. Leczenie można rozpocząć od dawek opisanych w Tabeli 1 lub podając 300 mg trzy razy na dobę w pierwszym dniu leczenia. Następnie, zależnie od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek i jego tolerancję, dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2-3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentów może być wskazane wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi 1 tydzień, do dawki 2400 mg/dobę – łącznie dwa tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę – łącznie trzy tygodnie. Dawki do 4800 mg/dobę były dobrze tolerowane w długoterminowych, otwartych badaniach klinicznych. Całkowita dawka dobowa powinna być podzielona na trzy dawki pojedyncze, przy czym maksymalny odstęp pomiędzy dawkami nie powinien być dłuższy niż 12 godzin, aby zapobiec napadom przełomowym. Dzieci w wieku 6 lat i starsze Dawka początkowa powinna wynosić od 10 do 15 mg/kg mc./dobę. Skuteczną dawkę osiąga się poprzez stopniowe zwiększanie dawki przez około trzy dni. Dawka skuteczna gabapentyny u dzieci w wieku 6 lat i starszych wynosi 25 do 35 mg/kg mc./dobę. Dawki do 50 mg/kg mc./dobę były dobrze tolerowane w długoterminowym badaniu klinicznym. Całkowita dawka dobowa powinna być podzielona na trzy dawki pojedyncze, przy czym maksymalny odstęp pomiędzy dawkami nie powinien przekraczać 12 godzin. Nie jest konieczne monitorowanie stężenia gabapentyny w osoczu w celu optymalizacji leczenia gabapentyną. Ponadto gabapentyna może być stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi bez obawy o zmiany stężenia w osoczu samej gabapentyny lub stężenia w surowicy innych leków przeciwpadaczkowych. Obwodowy ból neuropatyczny Dorośli Leczenie można rozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w Tabeli 1. Leczenie można też rozpocząć od podania 900 mg/dobę w trzech równych dawkach podzielonych. Następnie, zależnie od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek i jego tolerancję, dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2-3 dni do maksymalnej dawki 3600/dobę. U niektórych pacjentów wskazane może być wolniejsze zwiększanie dawki gebapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi tydzień, do dawki 2400 mg/dobę – łącznie dwa tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę – łącznie trzy tygodnie. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania gabapentyny w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, takiego jak bolesna neuropatia cukrzycowa czy nerwoból po przebytym półpaścu, w badaniach klinicznych przez okres dłuższy niż 5 miesięcy. Jeżeli pacjent będzie wymagał podawania leku przez okres dłuższy niż 5 miesięcy z powodu obwodowego bólu neuropatycznego, lekarz prowadzący powinien ocenić stan kliniczny pacjenta i konieczność stosowania dalszego leczenia. Informacja wspólna dla wszystkich wskazań do stosowania U pacjentów w złym stanie ogólnym, tzn. z małą masą ciała, u pacjentów po przeszczepie itp., dawkowanie należy zwiększać wolniej, stosując mniejsze dawki lub wydłużając odstęp pomiędzy kolejnym zwiększeniem dawki dobowej. Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku może być konieczna modyfikacja dawki ze względu na pogarszającą się z wiekiem wydolność nerek (patrz Tabela 2). Senność, obrzęki obwodowe czy astenia mogą występować częściej u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie leku u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i (lub) poddawanych hemodializie zaleca się modyfikowanie dawkowania w sposób opisany w Tabeli 2. W celu zgodnego z zaleceniami dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może zostać wykorzystany preparat w postaci kapsułek 100 mg. Tabela 2 DAWKOWANIE GABAPENTYNY U DOROSŁYCH W ZALEŻNOŚCI OD STOPNIA WYDOLNOŚCI NEREK Klirens kreatyniny (ml/min) Całkowita dawka dobowaa ( mg/dobę) <80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b- 600 <15c 150b- 300 a) Całkowita dawka dobowa powinna być podawana w trzech dawkach podzielonych. Redukcję dawki stosuje się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 79 ml/min). b) Należy podawać 300 mg co drugi dzień. c) W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mln/min dawkę dobową należy zmniejszyć proporcjonalnie do wartości klirensu kreatyniny (np. Pacjenci z klirensem kreatyniny wynoszącym 7,5 ml/min powinni otrzymywać połowę dawki dobowej stosowanej u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 15 ml/min). Stosowanie leku u pacjentów poddawanych hemodializie W przypadku pacjentów z bezmoczem poddawanych hemodializie, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali gabapentyny, zaleca się podawanie dawki nasycającej wynoszącej 300 do 400 mg, a następnie 200 do 300 mg gabapentyny po każdych czterech godzinach hemodializy. W dniach pomiędzy hemodializami nie powinno się podawać gabapentyny. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wielkość dawki podtrzymującej należy oprzeć na zaleceniach dotyczących dawkowania zawartych w Tabeli 2. Oprócz dawki podtrzymującej zaleca się podawanie 200 do 300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych preparatami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach. Meta-analiza badań klinicznych kontrolowanych placebo poświęconych stosowaniu leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm ryzyka nie jest znany i na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć możliwości wystąpienia zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania gabapentyny. Dlatego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i powinno być brane pod uwagę odpowiednie leczenie. Pacjentom (i ich opiekunom) należy poradzić aby zwrócili się po pomoc lekarską w razie pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych. Jeśli w trakcie stosowania gabapentyny u pacjenta rozwinie się ostre zapalenie trzustki, powinno się rozważyć odstawienie gabapentyny (patrz punkt 4.8). Pomimo braku dowodów na występowanie napadów drgawkowych z odbicia po zastosowaniu gabapentyny, nagłe odstawienie leków przeciwdrgawkowych u pacjentów z padaczką może wywołać stan padaczkowy (patrz punkt 4.2). Podobnie jak to ma miejsce w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania gabapentyny u niektórych pacjentów może dochodzić do zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, próby odstawienia dodatkowych leków przeciwpadaczkowych u pacjentów opornych na terapię, leczonych więcej niż jednym lekiem przeciwpadaczkowych, w celu osiągnięcia monoterapii gabapentyną, mają mały odsetek powodzeń. Gabapentyna nie jest uważana za skuteczny lek w napadach pierwotnie uogólnionych, takich jak napady nieświadomości a u niektórych pacjentów może je nawet nasilać. W związku z tym u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym napadami nieświadomości, gabapentynę należy stosować ostrożnie. Nie przeprowadzono systematycznych badań z gabapentyną u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. W jednym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów z bólem neuropatycznym senność, obrzęki obwodowe i osłabienie występowały u nieco większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych aniżeli u pacjentów młodszych. Oprócz tego, badania kliniczne w tej grupie nie wskazują, aby profil zdarzeń niepożądanych różnił się od profilu zdarzeń niepożądanych obserwowanego u młodszych pacjentów. Nie przeprowadzono wystarczająco dokładnych badań nad wpływem długotrwałego (powyżej 36 tygodni) stosowania gabapentyny na procesy uczenia się, inteligencję oraz rozwój u dzieci i młodzieży. Korzyści płynące z długotrwałej terapii należy zatem rozpatrywać w kontekście potencjalnych zagrożeń. Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym gabapentynę, opisano występowanie ciężkich, zagrażających życiu ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Należy zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub powiększenie węzłów chłonnych, mogą występować nawet przy braku wysypki. W razie wystąpienia takich objawów należy natychmiast przeprowadzić badanie i ocenę pacjenta. W razie niemożności ustalenia alternatywnej etiologii objawów należy przerwać leczenie gabapentyną. Badania laboratoryjne Podczas półilościowego oznaczenia białka całkowitego w moczu testem paskowych możliwe jest uzyskiwanie fałszywie dodatnich wyników. Zaleca się zatem weryfikowanie dodatniego wyniku testu paskowego metodami opartymi na innych zasadach analitycznych, np. metodą biuretową , turbidymetryczną lub metodami wiązania barwników, albo od razu oznaczać ten parametr inną metodą. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu u zdrowych ochotników (n=12), kiedy 2 godziny przed podaniem 600 mg gabapentyny w kapsułce podawano 60 mg morfiny w kapsułce o kontrolowanym uwalnianiu, średnia wartość AUC dla gabapentyny ulegała zwiększeniu o 44% w porównaniu do AUC dla gabapentyny podawanej bez morfiny. Z tego względu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów zahamowania czynności OUN, takich jak senność, a dawkę gabapentyny lub morfiny odpowiednio zmniejszać. Nie stwierdzono interakcji gabapentyny z fenobarbitalem, fenytoiną, kwasem walproinowym czy karbamazepiną. Farmakokinetyka gabapenytyny w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe jest podobna. Jednoczesne stosowanie gabapentyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretyndron i (lub) etynyloestradiol nie wpływa na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym którejkolwiek z tych substancji. Jednoczesne stosowanie gabapentyny i leków neutralizujących sok żołądkowy, zawierających glin i magnez, zmniejsza dostępność biologiczną gabapentyny do 24%. Zaleca się zatem przyjmowanie gabapentyny najwcześniej dwie godziny po przyjęciu leku neutralizującego. Probenecyd nie wpływa na wydalanie gabapentyny przez nerki. Uważa się, że niewielkie zmniejszenie wydalania gabapentyny, jakie obserwuje się podczas jej jednoczesnego stosowania z cymetydyną, nie posiada większego znaczenia klinicznego. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Zagrożenia związane z padaczką oraz generalnie stosowaniem leków przeciwpadaczkowych U potomstwa matek przyjmujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko wad wrodzonych jest 2-3 razy większe niż w populacji ogólnej. Do najczęściej występujących zalicza się rozszczep podniebienia, wady wrodzone układu krążenia oraz wady rozwojowe cewy nerwowej. Przyjmowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie może być związane z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w związku z tym stosowanie monoterapii jest bardzo ważne. Kobiety, co do których istnieje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę lub kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać poradę specjalisty. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę, konieczność leczenia przeciwpadaczkowego należy zrewidować. Nie wolno nagle odstawiać leków przeciwpadaczkowych, gdyż może to spowodować przełomowe napady drgawkowe, które grożą poważnymi konsekwencjami zarówno dla matki, jak i dziecka. Rzadko obserwowano opóźnienie rozwoju u dzieci urodzonych przez matki z padaczką. Nie ustalono, czy opóźnienie rozwoju spowodowane jest czynnikami genetycznymi, społecznymi, padaczką u matki czy leczeniem przeciwpadaczkowym. Zagrożenia związane ze stosowaniem gabapentyny Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gabapentyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Gabapentyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki w sposób oczywisty przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Nie stwierdzono, czy stosowanie gabapentyny w okresie ciąży związane jest ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych u dziecka ze względu na obecność padaczki oraz jednoczesnego stosowania leków przeciwpadaczkowych podczas każdej z opisywanych ciąż. Gabapentyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ wpływ gabapentyny na noworodki i niemowlęta karmione piersią nie jest znany, podczas podawania tego leku kobietom karmiącym piersią należy zachować ostrożność. Gabapentyna powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdy korzyści w sposób oczywisty przeważają nad zagrożeniami. 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gabapentyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Gabapentyna oddziałuje na ośrodkowy układ i może wywołać senność, zawroty głowy lub inne podobne objawy. Nawet jeśli nasilenie ich jest niewielkie lub umiarkowane, wspomniane działania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne w przypadku pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne w ruchu. Jest to szczególnie ważne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. 4.8 Działania niepożądane Działanie niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z padaczką (u których gabapentynę stosowano jako lek wspomagający lub w monoterapii) oraz u pacjentów z bólem neuropatycznym wymieniono razem w zestawieniu poniżej według klasy i częstości ich występowania (bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do <1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do< 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Jeżeli działanie niepożądane stwierdzone było z różną częstością w badaniach klinicznych, wymienione zostało w kategorii o największej z obserwowanych częstości występowania. Ponadto w tabeli poniżej wymieniono kursywą działania niepożądane o nieznanej częstości występowania z okresu po wprowadzeniu leku na rynek. Działania niepożądane w każdej kategorii częstości występowania uporządkowano według malejącej ciężkości tych działań. Klasyfikacja układowo-narządowa Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia wirusowe Często zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie dróg moczowych, zakażenie, zapalenie ucha środkowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często leukopenia Nie znana małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często reakcje alergiczne (np. pokrzywka) Nie znana zespół nadwrażliwości, reakcja organizmu objawiająca się w różny sposób: gorączką, wysypką, zapaleniem wątroby, powiększeniem węzłów chłonnych, eozynofilią i czasem innymi objawami Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często jadłowstręt, wzmożone łaknienie Zaburzenia psychiczne Często: wrogość, splątanie i labilność emocjonalna, depresja, lęk, nerwowość, zaburzenia myślenia Nie znana: omamy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: senność, zawroty głowy, ataksja Często: drgawki, hiperkinezy, dyzartria, niepamięć, drżenie, bezsenność, ból głowy, zaburzenia czucia takie jak parestezje, niedoczulica, zaburzenia koordynacji, oczopląs, wzmożone, osłabione lub zniesione odruchy Niezbyt często: hipokineza Nie znana: inne zaburzenia ruchowe (np. choreoatetoza, dyskineza, dystonia). Zaburzenia oka Często: zaburzenia widzenia, takie jak niedowidzenie, podwójne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Często: zawroty głowy Nie znana: szum uszny Zaburzenia serca Niezbyt często: kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel, nieżyt nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: wymioty, nudności, zaburzenia dotyczące zębów, zapalenie dziąseł, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej lub w gardle, wzdęcia Nieznana: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nie znana: zapalenie wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: obrzęk twarzy, plamica opisywana najczęściej jako występowanie zasinień wskutek urazów fizycznych, wysypka, świąd, trądzik. Nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, łysienie, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (patrz punkt 4.4) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców, drganie mięśni Nieznana: drgawki miokloniczne mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nie znana: ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: niemoc płciowa Nie znana: przerost piersi, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uczucie zmęczenia, gorączka Często: obrzęki obwodowe lub uogólnione, zaburzenia chodu, osłabienie, ból, złe samopoczucie, zespół grypopodobny Niezbyt często obrzęk uogólniony Nie znana: objawy odstawienne (głównie lęk, bezsenność, nudności, bóle, pocenie się), bóle w klatce piersiowej. Opisywano również nagłe zgony z niewyjaśnionych przyczyn, w których nie wykazano związku przyczynowo- skutkowego pomiędzy stosowaniem gabapentyny a zgonem. Badania diagnostyczne Często: zmniejszenie liczby leukocytów we krwi, zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby SGOT (AspAT), SGPT (AlAT) i bilirubiny Nie znana: zmiany stężenia glukozy we krwi u pacjentów z Cukrzycą Urazy i zatrucia Często: przypadkowe urazy, złamania, otarcia naskórka Podczas leczenia gabapentyną opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki. Związek przyczynowo- skutkowy pomiędzy stosowaniem gabapentyny a tym powikłaniem jest jednak niejasny (patrz punkt 4.4). U pacjentów hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek opisywano występowanie miopatii z podwyższonym poziomem kinazy kreatynowej. Zakażenia dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, drgawki i zapalenie oskrzeli stwierdzono wyłącznie w badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci. Dodatkowo w badaniach tych często obserwowano agresywne zachowania i hiperkinezy. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu gabapentyny dawkami do 49 g nie obserwowano ostrych, zagrażających życiu działań toksycznych. Do objawów przedawkowania należały: zawroty głowy, podwójne widzenie, zamazana mowa, senność, ospałość i łagodna biegunka. U wszystkich pacjentów nastąpiło pełne wyzdrowienie po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Zmniejszenie wchłaniania gabapentyny po większych jej dawkach może ograniczać ilość wchłoniętego leku podczas przedawkowania i minimalizować tym samym jego działania toksyczne. Choć gabapentynę można usunąć z organizmu przez hemodializę, w oparciu o dotychczasowe doświadczenie, postępowanie to zazwyczaj nie jest konieczne. U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek zastosowanie hemodializy może być wskazane. Nie udało się ustalić dawki letalnej gabapentyny pomimo podawania myszom i szczurom tak dużych dawek jak 8000 mg/kg doustnie. Do objawów ostrej toksyczności u zwierząt zalicza się ataksję, problemy z oddychaniem, opadanie powiek, zmniejszenie aktywności lub pobudzenie. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe; inne leki przeciwpadaczkowe Kod ATC: N03AX12 Dokładny mechanizm działania gabapentyny nie jest znany. Gabapentyna pod względem budowy chemicznej podobna jest do neurotransmitera GABA (kwas gamma- aminomasłowy), lecz jej mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych substancji czynnych, wchodzących w interakcje z synapsami GABA-ergicznymi: walproinianu, barbituranów, benzodiazepin, inhibitorów transaminazy GABA, inhibitorów wychwytu GABA, agonistów GABA oraz proleków GABA. Badania in vitro, w których wykorzystywano znakowaną gabapentynę, scharakteryzowały nowe peptydowe miejsce wiązania w tkance mózgowej szczura, między innymi w obrębie kory nowej i hipokampa, co może mieć związek z działaniem przeciwdrgawkowym i przeciwbólowym gabapentyny i jej pochodnych strukturalnych. Miejsce wiązania gabapentyny zostało zidentyfikowane w obrębie podjednostki alfa2-delta kanałów wapniowych bramkowanych napięciem. Gabapentyna w klinicznie istotnych stężeniach nie wiąże się w mózgu z innymi powszechnymi receptorami dla leków lub neurotransmiterów, takimi jak receptory GABAA GABAB benzodiazepinowy, dla glutaminu, glicyny czy N-metylo-D-asparaginianu. W warunkach in vitro gabapentyna nie wchodzi w interakcje z kanałami sodowymi, w czym różni się od fentyoiny i karbamazepiny. W niektórych układach doświadczalnych in vitro gabapentyna częściowo osłabia reakcje na agonistę glutaminianu N-metylo-D-asparaginian (NMDA), jednak tylko w stężeniach większych niż 100µM, których nie osiąga się w warunkach in vivo. Gabapentyna nieznacznie zmniejsza uwalnianie neurotransmiterów monoaminowych w warunkach in vitro. Podawanie gabapentyny szczurom zwiększa obrót GABA w kilku obszarach mózgu w sposób podobny do walproinianu sodu, choć w innych regionach. Znaczenie opisanych kierunków działań gabapentyny dla efektu przeciwdrgawkowego pozostaje nieustalone. U zwierząt gabapentyna szybko przenika do mózgu, zapobiegając napadom wywołanym maksymalnymi elektrowstrząsami, związkami chemicznymi wywołującymi drgawki, w tym inhibitorami syntezy GABA, oraz w genetycznych modelach padaczki. Badanie kliniczne dotyczące terapii dodanej napadów częściowych u dzieci w wieku od 3 do 12 lat wykazało widoczną, ale nieznaczącą statystycznie różnicę w 50% odpowiedzi na leczenie na korzyść grupy gabapentyny w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowe analizy post-hoc (po fakcie) odpowiedzi na leczenie w zależności od wieku nie wykazały statystycznie istotnego wpływu wieku, ani jako zmiennej ciągłe, ani dychotomicznej (grupy wiekowe 3-5 lat oraz 6-12 lat).Dane ze wspomnianych analiz post hoc (po fakcie) podsumowano w poniższej tabeli. Odpowiedź (> 50% poprawy) w zależności od rodzaju leczenia i wieku populacji MITT* Kategoria wiekowa Placebo Gabapentyna Wartość P < 6 lat 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362 od 6 do 12 lat 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 *Zmodyfikowana populacja oceniana według zasady „intent to treat” (MITT) została określona jako wszyscy pacjenci zrandomizowani do badanego leczenia, którzy poza tym mieli nadające się do oceny dzienniczki napadów dostępne w ciągu 28 dni, zarówno w czasie fazy wstępnej, jak i fazy podwójnie ślepej. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gabapentyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-3 godzinach. Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna kapsułki 300 mg wynosi około 60%. Nie stwierdzono aby pożywienie, w tym dieta bogata w tłuszcze, miała klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę gabapentyny. Na farmakokinetykę gabapentyny nie ma wpływu jej wielokrotne podawanie. Choć w badaniach klinicznych stężenie gabapentyny w osoczu wahało się od 2 µg/ml do 20 µg/ml, stężenia te nie miały wartości predykcyjnej, jeżeli chodzi o bezpieczeństwo czy skuteczność. Parametry farmakokinetyczne podano w Tabeli 3. Tabela 3. Podsumowanie średnich parametrów farmakokinetycznych gabapentyny w stanie stacjonarnym podczas stosowania leku co 8 godzin (%CV) Parametr farmakokinetyczny 300 mg 400 mg 800 mg (n=7) (n= 14) (n=14) Średnio %CV Średnio %CV Średnio %CV 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) Cmax (µg/ml) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) Tmax (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) T1/2 (h) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) AUC (0-8) µg·h/ml) NA 47,2 (25) 34,4 (37) Ae% (%) NA Cmax = maksymalne stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym tmax = czas do osiągnięcia Cmax t1/2 = okres półtrwania eliminacji AUC(0-8) = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w zależności od czasu dla okresu od podania leku do 8 godzin po podaniu. Ae% = odsetek dawki, która została wydalona z moczem w postaci niezmienionej od chwili podania leku do 8 godzin po podaniu. NA= brak danych Dystrybucja Gabapentyna nie wiąże się z białkami osocza i jej objętość dystrybucji wynosi 57,7 litrów. U pacjentów z padaczką stężenie gabapentyny w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 20% stężenia w stanie stacjonarnym osiągniętego w osoczu. Gabapentyna obecna jest w mleku kobiet karmiących piersią. Metabolizm Nie ma dowodów na to, że organizm ludzki metabolizuje gabapentynę. Nie indukuje ona wątrobowych oksydaz o mieszanej funkcji, uczestniczących w metabolizmie leków. Eliminacja Gabapentyna usuwana jest z organizmu przez nerki wyłącznie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji gabapentyny nie zależy od dawki i wynosi średnio 5-7 godzin. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek klirens gabapentyny z osocza jest zmniejszony. Stała szybkości eliminacji gabapentyny, klirens z osocza oraz klirens nerkowy wykazują zależność proporcjonalną do klirensu kreatyniny. Gabapentyna usuwana jest z osocza przez hemodializę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub poddawanych hemodializie zaleca się modyfikowanie dawkowania (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę gabapentyny u dzieci ustalono w grupie 50 zdrowych osobników o rozpiętości wieku od 1 miesiąca do 12 lat. Stężenie gabapentyny w osoczu u dzieci w wieku powyżej 5 lat jest zbliżone do stwierdzanego u dorosłych przy przeliczeniu dawki leku w mg na kilogram masy ciała. Liniowość/nieliniowość Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) zmniejsza się wraz ze wzrostem dawki, co wpływa na nieliniowość parametrów farmakokinetycznych, do których zalicza się parametr dostępności biologicznej (F), np. Ae%, CL/F, Vd/F. Farmakokinetyka procesu eliminacji (parametry farmakokinetyczne, które są niezależne od wartości F, na przykład Clr i t1/2) najlepiej opisuje model liniowy. Stężenie gabapentyny w stanie stacjonarnym daje się przewidywać z danych dotyczących podania jednorazowego. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze Przeprowadzono badanie, w którym przez okres dwóch lat myszom i szczurom podawano gabapentynę z dietą. Dawki podawanej gabapentyny wynosiły 200, 600 i 2000 mg/kg/dobę w przypadku myszy i 250, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w przypadku szczurów. Statystycznie znamienny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki stwierdzono wyłącznie u samców szczura przy najwyższej dawce gabapentyny. Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu szczurów otrzymujących dawkę 2000 mg/kg/dobę 10-krotnie przekraczało stężenia leku w osoczu u ludzi otrzymujących 3600 mg gabapentyny na dobę. Nowotwory z komórek zrazikowych trzustki to nowotwory o niskim stopniu złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie rozwoju wspomnianych nowotworów z komórek zrazikowych trzustki występujących u samców szczura dla ryzyka rakotwórczego u ludzi jest niejasne. Działanie mutagenne Nie wykazano, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych oznaczeniach in vitro opartych na komórkach bakterii lub ssaków lek ten nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków ani w warunkach in vitro, ani in vivo i nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika. Negatywny wpływ na płodność Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, jeżeli chodzi o płodność czy rozrodczość u szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg (około 5-krotne przekraczająca maksymalną dawkę u człowieka wyrażoną w mg/m2). Działanie teratogenne Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z kontrolą u potomstwa myszy, szczurów i królików w dawkach do odpowiednio 50, 30 i 25 razy większych niż dobowa dawka u ludzi, wynosząca 3600 mg (które to dawki odpowiadały odpowiednio czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 ). U gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazywałoby na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te obserwowano kiedy ciężarne myszy w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki wynoszące 1000 lub 3000 mg/kg/dobę oraz kiedy szczury otrzymywały dawki wynoszące 500, 1000 lub 2000 mg/kg przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży. Dawki te odpowiadają około 1- do pięciokrotności dawki u człowieka, wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2. Działania teratogennego nie stwierdzono u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500mg/kg/dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2). W badaniu płodności i ogólnej rozrodczości szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i (lub) wodonercza przy dawce wynoszącej 2000 mg/kg/dobę, przy dawce wynoszącej 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym oraz przy dawce wynoszącej 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu perinatalnym i postnatalnym. Znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te również odpowiadają około 1- do pięciokrotności dawki u człowieka, wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2. W badaniu teratologicznym na królikach przy dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę podawanych w okresie organogenezy, miała miejsce zwiększona częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Dawki te odpowiadają około ¼ do 8-krotności dawki dobowej u człowieka, wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Powidon K-90 Krospowidon Poloksamer 407 Magnezu stearynian Otoczka Opadry 20A28569 (hydroksypropyloceluloza, talk). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są zapakowane w blistry z PVC/PVDC/Aluminium. Każde opakowanie zawiera 10, 50, 60, 100 lub 120 tabletek w dawce 600 mg lub 800 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EGIS Pharmaceuticals PLC 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38 Węgry 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 600 mg: pozwolenie nr 15594 800 mg: pozwolenie nr 15595 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 28.05.2009 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO