CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO



1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ApoTiapina, 25 mg, tabletki powlekane
ApoTiapina, 100 mg, tabletki powlekane
ApoTiapina, 200 mg, tabletki powlekane


2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 25 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).
Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 100 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).
Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna i żółcień pomarańczowa (E110).

Każda tabletka powlekana 25 mg zawiera 7,00 mg laktozy jednowodnej i 0,003 mg żółcieni
pomarańczowej (E110).
Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 28,00 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana 200 mg zawiera 56,00 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

ApoTiapina, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru brzoskwiniowego o
średnicy ok. 5,7 mm.
ApoTiapina, 100 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z zaznaczoną linią
podziału po jednej stronie, o średnicy ok. 9,1 mm.
ApoTiapina, 200 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane z zaznaczoną linią
podziału po jednej stronie, o średnicy ok. 12,1 mm.

Tabletki 100 mg i 200 mg można dzielić na połowy.


4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1     Wskazania do stosowania

ApoTiapina jest wskazana w leczeniu:
   • schizofrenii,
   • choroby afektywnej dwubiegunowej:
                o w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w
                    przebiegu choroby dwubiegunowej,
                o w leczeniu dużych epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej,
                o w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u
                    pacjentów z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi reagujących na leczenie
                    kwetiapiną.
4.2   Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy ApoTiapina można stosować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dorośli

Leczenie schizofrenii:
W leczeniu schizofrenii produkt leczniczy ApoTiapina należy stosować dwa razy na dobę. Całkowita
dawka dobowa w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi: 50 mg (1. dzień), 100 mg (2. dzień),
200 mg (3. dzień) i 300 mg (4. dzień).
Począwszy od 4. dnia, dawkę należy stopniowo zwiększać do dawki skutecznej, wynoszącej
zazwyczaj od 300 mg do 450 mg na dobę. W zależności od indywidualnej reakcji klinicznej i
tolerancji przez pacjenta, dawkę można dostosować w zakresie od 150 mg do 750 mg na dobę.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu w przebiegu choroby
dwubiegunowej:
W leczeniu epizodów maniakalnych towarzyszących chorobie dwubiegunowej produkt leczniczy
ApoTiapina należy stosować dwa razy na dobę. Całkowita dawka dobowa w pierwszych czterech
dniach leczenia wynosi: 100 mg (1. dzień), 200 mg (2. dzień), 300 mg (3. dzień) i 400 mg (4. dzień).
Następnie dawkę można zwiększać, nie więcej niż o 200 mg na dobę, do dawki 800 mg na dobę,
podanej 6. dnia.
W zależności od indywidualnej reakcji klinicznej i tolerancji przez pacjenta dawkę można dostosować
w zakresie od 200 mg do 800 mg na dobę. Zazwyczaj dawka skuteczna mieści się w zakresie od 400
mg do 800 mg na dobę.

Leczenie epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej:
Kwetiapinę należy stosować raz na dobę, przed snem. Całkowita dawka dobowa w pierwszych
czterech dniach leczenia wynosi: 50 mg (1. dzień), 100 mg (2. dzień), 200 mg (3. dzień) i 300 mg
(4. dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie wykazano
dodatkowych korzyści związanych ze stosowaniem dawki dobowej 600 mg w porównaniu z dawką
300 mg (patrz punkt 5.1). Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści ze stosowania dawki dobowej
600 mg. Dawki większe niż 300 mg na dobę powinny być zalecane przez lekarzy doświadczonych w
leczeniu choroby dwubiegunowej. Badania kliniczne wykazały, że w przypadku złej tolerancji
produktu można rozważyć u niektórych pacjentów zmniejszenie dawki dobowej do 200 mg.

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej:
Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na kwetiapinę stosowaną w leczeniu ostrej fazy choroby
dwubiegunowej, powinni kontynuować stosowanie produktu leczniczego w tej samej dawce w
zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych w przebiegu choroby
dwubiegunowej. Dawkę można modyfikować w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę, zależnie od
indywidualnej reakcji klinicznej i tolerancji przez pacjenta. Ważne, aby w leczeniu podtrzymującym
stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Pacjenci w podeszłym wieku:
Podobnie jak inne produkty przeciwpsychotyczne, kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów
w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie leczenia. W zależności od indywidualnej
reakcji klinicznej i tolerancji przez pacjenta konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki i
wybór mniejszej dawki leczniczej, niż stosowana u młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym
wieku średni klirens osoczowy kwetiapiny był o 30 do 50% mniejszy w porównaniu z młodszymi
pacjentami.
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami
depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.
Dzieci i młodzież:
Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych
przemawiających za stosowaniem w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z kontrolowanych badań z
placebo przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:
Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, dlatego należy ją ostrożnie stosować u
pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie
leczenia. U pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozpoczynać leczenie
od dawki 25 mg na dobę. W zależności od indywidualnej reakcji klinicznej i tolerancji przez pacjenta
dawkę należy zwiększać codziennie o 25 mg do 50 mg na dobę, aż do osiągnięcia dawki skutecznej.

4.3     Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP 3A4 cytochromu P450, takimi jak
inhibitory proteazy HIV, produkty przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolu, erytromycyna,
klarytromycyna i nefazodon. Patrz także punkt 4.5.

4.4     Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat):
Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych
wspierających stosowanie w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych wykazano, że oprócz
znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych (patrz punkt 4.8), u dzieci i młodzieży
częściej niż u dorosłych występowały pewne działania niepożądane (zwiększone łaknienie,
zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i objawy pozapiramidowe) oraz działanie niepożądane
niewystępujące wcześniej w badaniach z udziałem dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego). U
dzieci i młodzieży odnotowano także zmiany w wynikach badań czynności gruczołu tarczowego.

Ponadto, przez okres dłuższy niż 26 tygodni nie badano długoterminowych następstw leczenia
odnośnie rozwoju i dojrzewania. Nie jest znany długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i
behawioralny.

W kontrolowanych badaniach placebo, przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie
kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u
pacjentów ze schizofrenią i manią dwubiegunową, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz
punkt 4.8).

Samobójstwa, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego:
Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem
występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami
samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa
może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia i w związku z tym pacjent
powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu jej wystąpienia. Doświadczenie kliniczne
wskazuje, że ryzyko samobójstw nasila się we wczesnej fazie poprawy klinicznej.

W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej
odnotowano nasilone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych pacjentów
poniżej 25 lat, którzy byli leczeni kwetiapiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo
(odpowiednio 3,0% vs 0%).
Ponadto lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z
próbami samobójczymi po nagłym odstawieniu produktu leczniczego, biorąc pod uwagę czynniki
ryzyka związane z leczoną chorobą.

Senność:
Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i innych objawów, takich jak uspokojenie
(patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji w chorobie
dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały
głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby
dwubiegunowej, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt
lekarskich przez co najmniej dwa pierwsze tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy,
i może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.

Choroby układu krążenia:
Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu krążenia,
chorobami naczyniowymi mózgu lub innymi stanami predysponującymi do wystąpienia hipotonii.
Kwetiapina może wywołać hipotonię ortostatyczną, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania
dawki. W takim przypadku należy rozważyć zmniejszenie dawki lub jej wolniejsze zwiększanie.
Powolne dostosowanie dawki należy rozważyć u pacjentów z objawami choroby układu krążenia.

Napady drgawkowe:
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów
drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Podobnie jak w
przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachować ostrożność podczas leczenia
pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe:
W kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczenie kwetiapiną wiązało się ze
zwiększonym, w porównaniu z placebo, występowaniem objawów pozapiramidowych u pacjentów z
dużymi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Dyskinezy późne:
W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów dyskinez późnych należy rozważyć
zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub
pojawić nawet po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny:
Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego wiąże się ze stosowaniem produktów
przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne to
hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu
autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W takim przypadku należy przerwać
stosowanie kwetiapiny i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia:
W badaniach klinicznych kwetiapiny niezbyt często obserwowano ciężką neutropenię (liczba
neutrofilów <0,5 x 109/1). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku
miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie obserwowano wyraźnego związku między
występowaniem neutropenii a dawką produktu leczniczego. Z doświadczeń po wprowadzeniu
produktu do obrotu wynika, że leukopenia i (lub) neutropenia ustępują po zakończeniu leczenia
produktem ApoTiapina. Możliwe czynniki ryzyka neutropenii to mała liczba krwinek białych
występująca przed leczeniem oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Kwetiapinę należy odstawić u
pacjentów z liczbą neutrofilów <1,0 x 109/1. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów
przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz monitorować liczbę neutrofilów (do czasu jej
zwiększenia do >1,5 x 109/1). (Patrz punkt 5.1).
Interakcje:
Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i silnych produktów leczniczych indukujących enzymy
wątrobowe, takich jak karbamazepina lub fenytoina, znacznie zmniejsza stężenie kwetiapiny w
osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów stosujących produkt
leczniczy zwiększający aktywność enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można rozpocząć
jedynie w przypadku, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające z jej zastosowania przewyższają ryzyko
związane z odstawieniem produktu indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany
dotyczące leczenia produktem indukującym enzymy wątrobowe przeprowadzać stopniowo i, jeśli to
konieczne, zastąpić go produktem leczniczym pozbawionym właściwości induktora enzymatycznego
(np. walproinian sodu).

Masa ciała:
Informowano o zwiększeniu masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną. Należy kontrolować masę
ciała i postępować zgodnie ze wskazówkami klinicznymi i wytycznymi dotyczącymi stosowania
produktów przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia:
U pacjentów leczonych kwetiapiną opisywano rzadkie przypadki hiperglikemii, rozwinięcia się lub
zaostrzenia istniejącej wcześniej cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub
śpiączka, ze zgonami włącznie (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach poprzedzało je
zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia cukrzycy.
Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zgodnie z wytycznymi
dotyczącymi stosowania produktów przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych jakimkolwiek
produktem przeciwpsychotycznym, w tym także kwetiapiną, należy monitorować pod kątem
wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie i łaknienie, wielomocz i
osłabienie). U pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie obserwować
pod kątem pogorszenia kontroli stężenia glukozy we krwi. Należy regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy:
W badaniach klinicznych kwetiapiny odnotowano zwiększenie stężenia triglicerydów, frakcji LDL
cholesterolu i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu (patrz
punkt 4.8). W przypadku zmiany profilu lipidowego, należy postępować zgodnie z wytycznymi
klinicznymi.

Ryzyko metaboliczne:
Ze względu na odnotowane w badaniach klinicznych zmiany masy ciała, stężenia glukozy (patrz
hiperglikemia) i lipidów w osoczu, może wystąpić pogorszenie profilu ryzyka zmian metabolicznych u
poszczególnych pacjentów. W takim przypadku należy postępować zgodnie z wytycznymi
klinicznymi i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Wydłużenie odstępu QT:
W badaniach klinicznych i podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie
wykazano trwałego całkowitego wydłużenia odstępu QT związanego ze stosowaniem kwetiapiny. W
badaniach po wprowadzeniu leku do obrotu, po zastosowaniu terapeutycznych dawek kwetiapiny
zgłaszano wydłużenie odstępu QT po dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po
przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie, jak w przypadku innych produktów
przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, stosując kwetiapinę u pacjentów z chorobą
układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Zachowanie ostrożności jest
również konieczne, gdy kwetiapinę stosuje się jednocześnie z innymi produktami wydłużającymi
odstęp QT oraz z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z
wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem
mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).
Odstawienie:
Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak
bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Wskazane jest
stopniowe odstawianie produktu przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem:
Produkt leczniczy ApoTiapina nie jest dopuszczony do leczenia pacjentów z psychozą w przebiegu
otępienia.

W randomizowanych, kontrolowanych badaniach z placebo, przeprowadzonych u pacjentów z
demencją, leczonych niektórymi nietypowymi produktami przeciwpsychotycznymi, odnotowano ok.
3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych związanych z krążeniem mózgowym.
Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka w przypadku
stosowania innych produktów przeciwpsychotycznych lub innych grup pacjentów. Kwetiapinę należy
stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

W metaanalizie dotyczącej nietypowych produktów przeciwpsychotycznych stwierdzono, że u
pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem ryzyko zgonu jest większe niż w
grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jednak w dwóch 10-tygodniowych kontrolowanych
badaniach z placebo dotyczących kwetiapiny, przeprowadzonych w tej samej populacji pacjentów (n =
710; średnia wieku: 83 lata; przedział: 56-99 lat), częstość zgonów w grupie pacjentów leczonych
kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Śmierć pacjentów
biorących udział w tych badaniach następowała z różnych przyczyn, zgodnie z przewidywaniami dla
tej populacji. Przytoczone dane nie dowodzą związku przyczynowego między leczeniem kwetiapiną a
zgonami wśród pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

Dysfagia:
Po zastosowaniu kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapinę należy
stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Laktoza:
Tabletki kwetiapiny zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-
galaktozy nie powinni stosować tego produktu.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE):
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo-
zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami
przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie
żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym
ApoTiapina oraz podczas jego trwania należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka
VTE i podjąć działania zapobiegawcze.

Dodatkowe informacje:
Dane z badań dotyczących stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub
produktami litu w ostrych epizodach maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są
ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane
wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu leczenia.

Jednym ze składników produktu ApoTiapina, 25 mg jest żółcień pomarańczowa (E110), która może
wywoływać reakcje alergiczne.
4.5     Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, należy zachować
ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu ApoTiapina z innymi lekami o działaniu
ośrodkowym lub z alkoholem.

CYP3A4 cytochromu P450 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny. W
badaniu interakcji z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25
mg) z ketokonazolem, który jest inhibitorem CYP3A4, powodowało 5-8-krotne zwiększenie AUC
kwetiapiny. Z tego powodu przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami
CYP3A4. Nie zaleca się również picia soku grejpfrutowego podczas leczenia kwetiapiną.

W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonym w celu ustalenia
farmakokinetyki kwetiapiny stosowanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (znanym induktorem
aktywności enzymów wątrobowych), stwierdzono że jednoczesne stosowanie karbamazepiny
znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Zwiększenie klirensu zmniejszało całkowity wpływ
kwetiapiny na organizm (mierzony jako AUC) średnio o 13% w stosunku do wartości uzyskiwanej
podczas stosowania kwetiapiny w monoterapii, chociaż u niektórych pacjentów obserwowano
silniejsze działanie. W wyniku tej interakcji mogą występować mniejsze stężenia leku w osoczu, co
może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z fenytoiną (innym produktem zwiększającym aktywność
enzymów mikrosomalnych) znacznie zwiększało klirens kwetiapiny (o około 450%). U pacjentów
stosujących produkt zwiększający aktywność enzymów wątrobowych leczenie kwetiapiną można
rozpocząć jedynie w przypadku, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające z jej zastosowania
przewyższają ryzyko związane z odstawieniem produktu indukującego enzymy wątrobowe. Ważne,
aby wszelkie zmiany dotyczące leczenia produktem indukującym enzymy wątrobowe przeprowadzać
stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go produktem, który nie indukuje enzymów wątrobowych
(np. walproinianem sodu) (patrz także punkt 4.4).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco po jednoczesnym podaniu produktów
przeciwdepresyjnych: imipraminy (znanego inhibitora CYP2D6) ani fluoksetyny (znanego inhibitora
CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się znacząco po jednoczesnym podaniu produktów
przeciwpsychotycznych: rysperydonu lub haloperydolu. Natomiast jednoczesne stosowanie
kwetiapiny i tiorydazyny zwiększało klirens kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie zmieniała się po jednoczesnym podaniu cymetydyny.

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce litu stosowanego równocześnie z kwetiapiną.

Farmakokinetyka walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniała się w sposób istotny klinicznie w
przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.

Nie przeprowadzono badań interakcji z produktami najczęściej stosowanymi w chorobach układu
krążenia.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny i produktów o znanym
działaniu zaburzającym równowagę elektrolitową lub wydłużającym odstęp QT.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunoenzymatycznego dla metadonu i
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się
potwierdzenie kwestionowanego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania
chromatograficznego.
4.6   Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwetiapiny u kobiet w ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazały dotychczas działania teratogennego kwetiapiny, ale nie badano jej
potencjalnego wpływu na narząd wzroku w okresie płodowym. Z tego powodu kwetiapinę należy
stosować w okresie ciąży jedynie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Obserwowano
objawy odstawienia u noworodków, których matki stosowały podczas ciąży kwetiapinę.

Nie wiadomo, w jakim stopniu kwetiapina przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią
zaleca się unikanie karmienia naturalnego podczas leczenia produktem ApoTiapina.

4.7       Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, może ona zaburzać
czynności wymagające koncentracji. Z tego powodu należy doradzić pacjentom, aby nie prowadzili
pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na kwetiapinę.

4.8       Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem kwetiapiny są
senność, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niewielkie osłabienie, zaparcia,
tachykardia, hipotonia ortostatyczna i niestrawność.

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwpsychotycznych, stosowanie kwetiapiny wiązało
się ze zwiększeniem masy ciała, omdleniami, wystąpieniem złośliwego zespołu neuroleptycznego,
leukopenią, neutropenią i obrzękami obwodowymi.

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem kwetiapiną przedstawiono
poniżej zgodnie z zaleceniami Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (Grupa
Robocza CIOMS III; 1995).

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często
(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo
rzadko (<1/10 000).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:                           leukopenia 1
Niezbyt często:                   eozynofilia, trombocytopenia
Nieznana:                         neutropenia 1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często:                   nadwrażliwość
Bardzo rzadko:                    reakcja anafilaktyczna6
Zaburzenia endokrynologiczne
Często:                           hiperprolaktynemia16
Bardzo rzadko:                    nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:                         zwiększone łaknienie
Niezbyt często:                 hiponatremia20
Bardzo rzadko:                  cukrzyca 1, 5, 6
Zaburzenia psychiczne
Często:                         zaburzenia snu i koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:                  zawroty głowy 4, 17, senność 2, 17, ból głowy
Często:                         omdlenia4,17, objawy pozapiramidowe 1,13, dyzartria
Niezbyt często:                 napady drgawek 1, zespół niespokojnych nóg, dyskinezy późne 1, 6
Zaburzenia serca
Często:                         tachykardia 4
Zaburzenia oka
Często:                         niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe
Często:                         hipotonia ortostatyczna 4, 17
Rzadko:                         żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:                         zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:                  suchość błony śluzowej jamy ustnej
Często:                         zaparcia, niestrawność
Niezbyt często:                 dysfagia8
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko:                         żółtaczka 6
Bardzo rzadko:                  zapalenie wątroby 6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko:                  obrzęk naczynioruchowy 6, zespół Stevensa-Johnsona 6
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo rzadko:                  rabdomioliza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:                 zaburzenia seksualne
Rzadko:                         priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia menstruacji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:                  objawy odstawienne 1, 10
Często:                         łagodne osłabienie, obrzęk obwodowy, drażliwość
Rzadko:                         złośliwy zespół neuroleptyczny 1
Badania diagnostyczne
Bardzo często:                     zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy 11
                                   zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji
                                   LDL)12, zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu 18,
                                   zwiększenie masy ciała 9, zmniejszenie stężenia hemoglobiny21
Często:                            zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) 3 w
                                   surowicy, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie stężenia
                                   glukozy (do stężenia występującego w hiperglikemii) 7
Niezbyt często:                    zwiększenie aktywności GGTP 3, zmniejszenie liczby płytek krwi 14,
                                   wydłużenie odstępu QT 1, 13, 19
Rzadko:                            zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi 15

(1)
     Patrz punkt 4.4.
(2)
     Może wystąpić senność, zazwyczaj w pierwszych dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia, która zwykle
ustępuje podczas dłuższego stosowania produktu leczniczego ApoTiapina.
(3)
     U niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym ApoTiapina odnotowano bezobjawowe
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AIAT, AspAT) lub GGTP. To zwiększenie aktywności było
na ogół odwracalne podczas kontynuowania leczenia produktem leczniczym ApoTiapina.
(4)
     ApoTiapina, podobnie jak inne produkty przeciwpsychotyczne blokujące receptory α 1 -adrenergiczne, może
powodować hipotonię ortostatyczną, z zawrotami głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów omdleniami,
szczególnie w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).
(5)
     Bardzo rzadko informowano o zaostrzeniu objawów występującej wcześniej cukrzycy.
(6)
     Częstość występowania tych działań niepożądanych określono jedynie na podstawie danych uzyskanych po
wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego kwetiapinę.
(7)
     Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) oraz po posiłku ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l),
co najmniej w jednym oznaczeniu.
(8)
     Zwiększenie częstości utrudnień przy połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w porównaniu z placebo
odnotowano jedynie w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w przebiegu choroby
dwubiegunowej.
(9)
     W oparciu o >7% zwiększenie masy ciała w porównaniu z masą ciała przed rozpoczęciem leczenia; dotyczy
zwłaszcza pacjentów dorosłych podczas pierwszych tygodni leczenia.
(10)
     Najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia występującymi w kontrolowanych placebo badaniach
klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka,
wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość występowania tych objawów znamiennie się zmniejszała po
tygodniu od odstawienia produktu.
(11)
     Stężenie triglicerydów u pacjentów ≥18 lat: ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) lub u pacjentów <18 lat: ≥150
mg/dl (≥1,694 mmol/l), co najmniej w jednym oznaczeniu.
(12)
     Stężenie cholesterolu u pacjentów ≥18 lat: ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) lub u pacjentów <18 lat: ≥200
mg/dl (≥5,172 mmol/l), co najmniej w jednym oznaczeniu. Bardzo często występowało zwiększenie stężenia
frakcji LDL cholesterolu o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wartości u pacjentów, u których
odnotowano to zwiększenie, wynosiła 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).
(13)
     Patrz tekst poniżej.
(14)
     Liczba płytek ≤100 x 109/l co najmniej w jednym oznaczeniu.
(15)
     Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej raportowane w badaniach klinicznych, niezwiązane z
występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.
(16)
     Stężenia prolaktyny u pacjentów >18 lat - mężczyźni: >20 µg/l (>869,56 pmol/l); kobiety w każdym wieku:
>30 µg/l (>1304.34 pmol/l).
(17)
     Działanie niepożądane, które może powodować upadki.
(18)
     Frakcja HDL cholesterolu - mężczyźni: <40 mg/dl (1,025 mmol/l); kobiety w dowolnym czasie: <50 mg/dl
(1,282 mmol/l).
(19)
     Pacjenci, u których stwierdzono zmianę odstępu QT w zakresie od <450 ms (milisekund) do ≥450 ms ze
zwiększeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych badaniach z placebo dotyczących kwetiapiny średnia zmiana i
zakres pacjentów, u których nastąpiło znaczące klinicznie zwiększenie odstępu, były porównywalne z wynikiem
w grupie placebo.
(20)
     Zmiana z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l co najmniej w jednym oznaczeniu.
(21)
     Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet
przynajmniej raz wystąpiło u 11% pacjentów leczonych kwetiapiną w rozszerzonych długoterminowych
badaniach otwartych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym
czasie wynosiło 1,50 g/dl.
Podczas stosowania neuroleptyków zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, przedsionkowych
zaburzeń rytmu, nagłych niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca i zaburzeń typu torsade de
pointes, które uznaje się za działania dotyczące całej klasy tych produktów.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny i kontrolowanych placebo,
przeprowadzonych u pacjentów ze schizofrenią lub epizodem manii w przebiegu choroby
dwubiegunowej, łączna częstość objawów pozapiramidowych była zbliżona do występującej w grupie
placebo (schizofrenia: 7,8% w grupie leczonej kwetiapiną i 8,0% w grupie otrzymującej placebo;
epizod manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 11,2% w grupie leczonej kwetiapiną i 11,4% w
grupie otrzymującej placebo). W krótkoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem
kwetiapiny i kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u pacjentów z epizodem depresji w
przebiegu choroby dwubiegunowej, łączna częstość występowania objawów pozapiramidowych w
grupie stosującej kwetiapinę wynosiła 8,9% w porównaniu do 3,8% w grupie placebo, jednak częstość
poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zespołu pozapiramidowego, drżeń, dyskinez,
dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychomotorycznej i sztywności
mięśni) była ogólnie nieznaczna i nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.

Leczenie kwetiapiną wiązało się również z niewielkim, zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia
hormonów gruczołu tarczowego we krwi, zwłaszcza całkowitej i wolnej tyroksyny (T 4 ). Zmniejszenie
stężenia całkowitej i wolnej T 4 było najsilniej zaznaczone podczas pierwszych dwóch do czterech
tygodni leczenia kwetiapiną, a następnie utrzymywało się na niezmienionym poziomie podczas
długotrwałego leczenia. Niemal we wszystkich przypadkach przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało
się z odwróceniem wpływu na całkowitą i wolną T 4 , bez względu na czas trwania leczenia. Niewielkie
zmniejszenie stężenia całkowitej i odwróconej trijodotyroniny (T 3 ) występowało jedynie po
zastosowaniu większych dawek. Zasadniczo, nie odnotowano zmian stężenia TBG ani wzajemnego
zwiększenia stężenia TSH; nic nie wskazuje na to, aby kwetiapina powodowała klinicznie istotne
objawy niedoczynności gruczołu tarczowego.

Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)
U dzieci należy wziąć pod uwagę występowanie takich samych działań niepożądanych, jak u
dorosłych. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane, które częściej występują u dzieci i
młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) niż u dorosłych, lub których nie obserwowano u dorosłych.

  Częstość występowania zdarzeń niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10),
  często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i
  bardzo rzadko (<1/10 000).
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

  Bardzo często:                    zwiększone łaknienie
  Badania diagnostyczne

  Bardzo często:                    zwiększenie stężenia prolaktyny 1, zwiększenie ciśnienia
                                    tętniczego 2
  Zaburzenia układu nerwowego

  Bardzo często:                   objawy pozapiramidowe 3
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

  Często:                           drażliwość 4
  Stężenie prolaktyny u pacjentów <18 lat: chłopcy: >20 µg/l (>869,56 pmol/l); dziewczynki: >26 µg/l
(1)

(>1130,428 pmol/l), w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów stężenie prolaktyny wynosiło >100 µg/l.
(2)
    W oparciu o kryteria Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) lub stwierdzenie zwiększenia ciśnienia
skurczowego o >20 mm Hg lub ciśnienia rozkurczowego o >10 mm Hg, w dowolnym czasie; na podstawie
wyników dwóch badań kontrolowanych z placebo (3 i 6 tygodni) u dzieci i młodzieży.
(3)
    Patrz punkt 5.1.
(4)
    Uwaga: Częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u dorosłych, ale drażliwość może być związana z
innymi klinicznymi implikacjami u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.

4.9     Przedawkowanie

W badaniach klinicznych zgłaszano zgony po doraźnym przedawkowaniu (dawka 13,6 gramów), a po
wprowadzeniu produktu do obrotu - w dawkach wynoszących zaledwie 6 gramów kwetiapiny
stosowanej w monoterapii. Zgłaszano jednak również przeżywalność po doraźnym przedawkowaniu
dawkami do 30 gramów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano przypadki
przedawkowania kwetiapiną stosowaną w monoterapii, prowadzące do zgonu lub śpiączki lub
wydłużenia odstępu QT.

U pacjentów z obecną wcześniej ciężką chorobą układu krążenia może występować nasilone ryzyko
skutków przedawkowania (patrz punkt 4.4 Choroby układu krążenia).

Zgłaszano objawy przedmiotowe i podmiotowe, tj. senność i uspokojenie, tachykardię i hipotonię,
które na ogół były wywołane nasileniem znanego działania farmakologicznego produktu.

Brak swoistego antidotum dla kwetiapiny. W przypadku ciężkiego zatrucia należy uwzględnić
możliwość zażycia kilku produktów. Zaleca się stosowanie procedur intensywnej opieki medycznej:
uzyskanie i utrzymanie drożności dróg oddechowych dla zapewnienia właściwego natlenowania i
wentylacji oraz monitorowanie i wspieranie czynności układu krążenia. Mimo że nie prowadzono
badań dotyczących przeciwdziałania wchłanianiu produktu po przedawkowaniu, to jednak gdy
podejrzewane jest ciężkie przedawkowanie, może być wskazane płukanie żołądka, najlepiej w ciągu
godziny od zażycia leku. Należy również rozważyć podanie węgla aktywowanego.

Dopóki pacjent nie powróci do zdrowia, należy prowadzić ścisłą kontrolę lekarską oraz
monitorowanie.


5.      WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1     Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpsychotyczne.
Kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania:
Kwetiapina jest atypowym produktem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej czynny metabolit w
osoczu ludzkim, norkwetiapina, działają na wiele receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina i
norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT 2 ) i dopaminowych (D 1 i
D 2 ) w mózgu. Uważa się, że właśnie to połączenie antagonizmu receptorowego z większą
selektywnością wobec 5HT 2 niż wobec receptorów D 2 odpowiada za kliniczne właściwości
przeciwpsychotyczne i za niewielkie pozapiramidowe działania niepożądane kwetiapiny w
porównaniu z typowymi produktami przeciwpsychotycznymi. Ponadto norkwetiapina wykazuje silne
powinowactwo do transportera norepinefryny (NET). Kwetiapina i norkwetiapina wykazują również
silne powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α 1 -adrenergicznych oraz mniejsze
powinowactwo do receptorów α 2 -adrenergicznych i serotoninowych 5HT 1 A. Powinowactwo
kwetiapiny do receptorów cholinergicznych typu muskarynowego lub benzodiazepinowych jest
bardzo nieznaczne.
Rezultat działania farmakodynamicznego:
Kwetiapina wykazuje działanie w badaniach czynności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu
warunkowego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy (mierzone w testach
behawioralnych lub elektrofizjologicznych) i zwiększa stężenie metabolitów dopaminy - wskaźnika
neurochemicznego blokady receptora D 2 .

W badaniach przedklinicznych oceniających objawy pozapiramidowe kwetiapina różniła się od
typowych produktów przeciwpsychotycznych, wykazując atypowy profil. Długotrwałe stosowanie
kwetiapiny nie wywołuje nadwrażliwości receptora dopaminowego D 2 . Lek wykazuje jedynie słabe
działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D 2 . Kwetiapina
stosowana długotrwale wykazuje wybiórcze powinowactwo do układu limbicznego, powodując
blokadę depolaryzacji w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach nigrostriatalnych,
zawierających dopaminę. Podawana w dawkach uderzeniowych lub długotrwale w minimalnym
stopniu powodowała dystonię u małp kapucynek, niezależnie od wcześniejszego uwrażliwienia na
haloperydol. (patrz punkt 4.8).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania:
Wyniki trzech klinicznych badań kontrolowanych z zastosowaniem placebo, przeprowadzonych u
pacjentów ze schizofrenią przyjmujących różne dawki kwetiapiny, nie wykazały różnic między
grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości wywoływania
pozapiramidowych działań niepożądanych ani jednoczesnego stosowania produktów
cholinolitycznych. W kontrolowanym badaniu placebo, oceniającym stałe dawki kwetiapiny w
przedziale od 75 mg do 750 mg na dobę, nie stwierdzono dowodów nasilenia pozapiramidowych
działań niepożądanych ani jednoczesnego stosowania produktów cholinolitycznych.

W czterech klinicznych badaniach kontrolowanych z zastosowaniem placebo (w dwóch kwetiapinę
stosowano w monoterapii, a w dwóch pozostałych – jednocześnie z litem lub walproinianem sodu)
oceniano skuteczność dawek kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych o
nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi
kwetiapinę i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub
jednoczesnego stosowania produktów cholinolitycznych.

W badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku z
psychozą w przebiegu demencji, częstość zdarzeń niepożądanych związanych z krążeniem
mózgowym w grupie leczonej kwetiapiną nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (w
przeliczeniu na 100 pacjento-lat).

W leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w dwóch badaniach z
zastosowaniem produktu w monoterapii, kwetiapina miała większą skuteczność niż placebo w
zakresie ograniczania objawów manii po 3 i 12 tygodniach. Brak danych z długoterminowych badań
wykazujących skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub
depresyjnym. Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej jednocześnie z walproinianem sodu lub
produktem litu w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii po 3 i 6 tygodniach są ograniczone,
niemniej jednak stwierdzono, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Wykazano działanie
addycyjne w 3. tygodniu leczenia. W drugim badaniu nie wykazano działania addycyjnego w 6.
tygodniu.

U pacjentów, u których wystąpiła pożądana reakcja na leczenie, mediana dawki kwetiapiny w
ostatnim tygodniu wynosiła około 600 mg na dobę; około 85% z nich otrzymywało dawkę w zakresie
od 400 mg do 800 mg na dobę.

W czterech badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów z objawami depresji o nasileniu
umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, 8-tygodniowe leczenie
kwetiapiną w dawce 300 mg lub 600 mg miało znamiennie większą skuteczność niż placebo w
odniesieniu do średniej poprawy w skali MADRS oraz reakcji klinicznej, zdefiniowanej jako co
najmniej 50% poprawy całkowitego wyniku w skali MADRS w porównaniu do wartości uzyskanych
na początku badania. Nie stwierdzono różnicy w reakcji na leczenie u pacjentów otrzymujących
kwetiapinę w dawce 300 mg oraz 600 mg. W przedłużonej obserwacji uczestników dwóch z
powyższych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów z pożądaną reakcją na kwetiapinę w
dawce 300 mg lub 600 mg było - w porównaniu z placebo - skuteczne w odniesieniu do objawów
depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom zmienionego nastroju
stosowano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój. U pacjentów z nastrojem
maniakalnym, depresyjnym lub mieszanym połączenie kwetiapiny i produktu stabilizującego nastrój
było skuteczniejsze w odniesieniu do wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju
(maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego), niż stosowanie samego produktu stabilizującego
nastrój. Kwetiapinę podawano dwa razy na dobę (w dawce dobowej 400 do 800 mg) w połączeniu z
produktami litu lub kwasem walproinowym.

W długoterminowym (trwającym do 2 lat) badaniu klinicznym, oceniającym zapobieganie nawrotom
u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby
dwubiegunowej I typu, kwetiapina była skuteczniejsza niż placebo w wydłużeniu czasu do
wystąpienia nawrotu epizodu zmiennego nastroju (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego),
niezależnie od jego rodzaju. Zmiany nastroju wystąpiły u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej
kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo oraz u 95 pacjentów (26,1%) w grupie
stosującej produkty litu. U pacjentów, u których wystąpiła pożądana reakcja na leczenie kwetiapiną,
porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po zmianie na produkty litu nie
wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina stosowana dwa razy na dobę jest skuteczna w schizofrenii
i manii, chociaż jej okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Obserwacje te potwierdzono w badaniu z
użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), które wykazało wiązanie się kwetiapiny z
receptorami 5HT 2 i D 2 utrzymujące się do 12 godzin. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności
dawek większych niż 800 mg na dobę.

W badaniach klinicznych prowadzonych metodą ślepej próby nie oceniano długotrwałej skuteczności
kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii. W badaniach otwartych, przeprowadzonych u
pacjentów ze schizofrenią, stwierdzono skuteczność kwetiapiny w utrzymaniu poprawy klinicznej
podczas dalszego leczenia u pacjentów, u których w początkowym okresie wystąpiła pożądana reakcja
na leczenie, co sugeruje pewną długofalową skuteczność.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, w których kwetiapinę stosowano w monoterapii u
pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/1, częstość występowania co najmniej raz
zawartości neutrofilów <1,5 x 109/1 wynosiła 1,72% u pacjentów leczonych kwetiapiną, w
porównaniu z 0,73% u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych
(kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą otwartej próby, z czynnym produktem
porównawczym; u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 109/1) częstość występowania co
najmniej raz liczby neutrofilów <0,5 x 109/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną i 0% u
pacjentów otrzymujących placebo, a częstość występowania liczby neutrofilów w zakresie od ≥0,5 do
<1,0 x 109/1 wynosiła 0,75% u pacjentów leczonych kwetiapiną i 0,11% u pacjentów otrzymujących
placebo.

Zaćma/zmętnienie soczewki oka
W badaniach klinicznych mających na celu ocenę właściwości kataraktogennych kwetiapiny (200-800
mg/dobę)w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami
schizoafektywnymi, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienienia soczewki nie był
większy po kwetiapinie (4%) w porównaniu do rysperydonem (10%) przez przynajmniej 21 miesięcy
stosowania.
Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat):
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny badano w 3-tygodniowym badaniu
kontrolowanym placebo, dotyczącym leczenia manii (n = 284 pacjentów w wieku 10-17 lat). U około
45% badanej populacji rozpoznano dodatkowo ADHD. Przeprowadzono także 6-tygodniowe
kontrolowane badanie z placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n = 222 pacjentów w wieku 13-17
lat). Z udziału w obu badaniach wykluczono pacjentów ze znanym brakiem reakcji na leczenie
kwetiapiną. Leczenie rozpoczynano od dawki dobowej kwetiapiny 50 mg, drugiego dnia zwiększano
ją do 100 mg, a następnie – poprzez stopniowe zwiększanie o 100 mg na dobę w 2-3 dawkach, aż do
dawki docelowej (w manii 400 mg - 600 mg na dobę; w schizofrenii 400 mg - 800 mg na dobę).

W badaniu dotyczącym manii, w którym zastosowano skalę YMRS (Young Mania Rating Scale),
różnica średnich wartości procentowych zmian w stosunku do wartości wyjściowych (między grupą
leczoną a grupą placebo), obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -5,21 dla kwetiapiny
w dawce 400 mg na dobę oraz -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Wskaźnik pożądanej
reakcji na leczenie (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej 400 mg na dobę
kwetiapiny, 58% - w grupie stosującej 600 mg na dobę kwetiapiny oraz 37% w grupie placebo.

W badaniu dotyczącym schizofrenii, w którym zastosowano skalę PANSS (Positive and Negative
Syndrome Scale), różnica średnich wartości procentowych zmian w stosunku do wartości
wyjściowych (między grupą leczoną a grupą placebo), obliczona metodą najmniejszych kwadratów,
wynosiła -8,16 dla kwetiapiny stosowanej w dawce 400 mg na dobę oraz -9,29 dla kwetiapiny w
dawce 800 mg na dobę. Ani mniejsze (400 mg na dobę), ani większe (800 mg na dobę) dawki
kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo w odniesieniu do odsetka pacjentów
reagujących na leczenie, tj. u których wystąpiła ≥30% redukcja nasilenia objawów w skali PANSS w
stosunku do wartości wyjściowych. Zarówno w leczeniu manii, jak i schizofrenii, stosowanie
większych dawek powodowało liczbowo mniejszy współczynnik pożądanej reakcji na leczenie.

Brak danych odnoszących się do podtrzymania efektów leczenia lub zapobiegania nawrotom choroby
w tej grupie wiekowej.

Dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dostarczyło 26-tygodniowe badanie
otwarte, będące rozszerzeniem badań krótkoterminowych (n = 380 pacjentów), w którym stosowano
zmienne dawki kwetiapiny w przedziale 400 mg - 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży odnotowano
występowanie zwiększonego ciśnienia tętniczego, a także częściej niż u dorosłych zgłaszano
zwiększone łaknienie, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy (patrz
punkty 4.4 i 4.8).

Objawy pozapiramidowe
W krótkoterminowym kontrolowanym badaniu placebo (monoterapia), przeprowadzonym z udziałem
młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) ze schizofrenią, skumulowana częstość występowania objawów
pozapiramidowych wynosiła 12,9% po stosowaniu kwetiapiny oraz 5,3% po stosowaniu placebo,
chociaż odsetek indywidualnych działań niepożądanych (np. akatyzja, drżenie, objawy
pozapiramidowe, hipokinezja, drażliwość, hiperaktywność psychomotoryczna, sztywność mięśni,
dyskineza) nie przekraczał 4,1% w żadnej z leczonych grup. W krótkoterminowym kontrolowanym
badaniu placebo (monoterapia), przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10 do 17
lat) z manią dwubiegunową, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych po
stosowaniu kwetiapiny wynosiła 3,6% oraz 1,1% po stosowaniu placebo. W długoterminowym
badaniu otwartym dotyczącym schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
skumulowana częstość polekowych objawów pozapiramidowych wynosiła 10%.

Zwiększenie masy ciała
W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10
do 17 lat) u 17% pacjentów leczonych kwetiapiną i 2,5% pacjentów otrzymujących placebo
wystąpiło zwiększenie masy ciała o ≥7%. Po skorygowaniu do normalnego procesu wzrastania w
dłuższym okresie czasu, jako miarę istotnej klinicznie różnicy w porównaniu z wartością wyjściową
przyjęto zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego wartości BMI (Body Mass Index);
kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez 26 tygodni.

Samobójstwo, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
W krótkoterminowych kontrolowanych badaniach z placebo, przeprowadzonych z udziałem
pacjentów pediatrycznych ze schizofrenią, częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u pacjentów
<18 lat wynosiła 1,4% (2/147) w grupie leczonej kwetiapiną i 1,3% (1/75) w grupie otrzymującej
placebo. W krótkoterminowych kontrolowanych badaniach placebo, przeprowadzonych z udziałem
pacjentów pediatrycznych z manią dwubiegunową częstość zdarzeń związanych z samobójstwem u
pacjentów <18 lat wynosiła 1,0% (2/193) w grupie leczonej kwetiapiną i 0% (0/90) w grupie
otrzymującej placebo.

5.2    Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym kwetiapina jest dobrze wchłaniana i intensywnie metabolizowana. Obecność
pokarmu nie wpływa istotnie na biodostępność kwetiapiny. Kwetiapina wiąże się w około 83% z
białkami osocza. Stężenie maksymalne czynnego metabolitu, norkwetiapiny, stanowi w stanie
równowagi 35% wartości stężenia kwetiapiny. Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i
norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa w zakresie dawek stosowanych klinicznie.
Kinetyka kwetiapiny nie różni się u mężczyzn i kobiet.

Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest o około 30 do 50% mniejszy niż u
dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.

Średni klirens osoczowy kwetiapiny był mniejszy o około 25% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2), chociaż osobnicze wartości klirensu
mieściły się w prawidłowym zakresie dla osób zdrowych. Frakcja niezwiązanej kwetiapiny w
przeliczeniu na mol/l i jej czynnego metabolitu w osoczu ludzkim, norkwetiapiny, jest wydalana z
moczem w mniej niż 5%.

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Po podaniu kwetiapiny znakowanej
radioaktywnie mniej niż 5% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem lub
kałem. Łącznie, około 73% radioaktywności jest wydalane z moczem, a 21% z kałem. U pacjentów ze
stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens
osoczowy kwetiapiny jest mniejszy o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest intensywnie
metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby można się spodziewać
zwiększonych stężeń produktu w osoczu. U tych pacjentów może być konieczna modyfikacja dawki
(patrz punkt 4.2).

W badaniach in vitro wykazano, że głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny
jest CYP3A4 cytochromu P450. Norkwetiapina zarówno powstaje, jak i jest eliminowana głównie
przez CYP3A4.

W badaniach in vitro wykazano, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są
słabymi inhibitorami aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450, tj. CYP 1A2, 2C9, 2C19,
2D6 i 3A4. Hamowanie aktywności CYP in vitro stwierdzono jedynie w stężeniach około 5- do 50-
krotnie większych niż występujące u ludzi po podaniu dawek w przedziale od 300 mg do 800 mg na
dobę. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi
produktami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego produktu
metabolizowanego za pośrednictwem cytochromu P450. Jak wynika z badań na zwierzętach,
kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednak w swoistym badaniu interakcji u
pacjentów z psychozą nie stwierdzono zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu
kwetiapiny.
Dzieci i młodzież (w wieku 10 do 17 lat):
Dane farmakokinetyczne dotyczą dzieci w wieku od 10 do 12 lat (n = 9) i młodzieży (n = 12), u
których stosowano 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. Stężenia w osoczu związku macierzystego,
kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) w stanie równowagi były zasadniczo
podobne, jak u dorosłych, chociaż wartość C max u dzieci była bliższa górnej granicy zakresu stężeń
występujących u dorosłych. W porównaniu z dorosłymi, wartości AUC i C max czynnego metabolitu,
norkwetiapiny, były większe u dzieci (w wieku od 10 do 12 lat) odpowiednio o około 62% i 49% oraz
u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) odpowiednio o 28% i 14%, w porównaniu z osobami
dorosłymi.

5.3    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro oraz in vivo nie stwierdzono dowodów działania genotoksycznego. W badaniach
na zwierzętach po klinicznie znaczącej ekspozycji odnotowano występowanie następujących zmian,
które nie zostały dotychczas potwierdzone w długotrwałych badaniach klinicznych: u szczurów -
odkładanie się złogów barwnikowych w gruczole tarczowym; u małp Cynomolgus - hipertrofia
pęcherzyków gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T 3 w osoczu, zmniejszenie stężenia
hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych i białych; u psów - zmętnienie soczewki i zaćma.
Biorąc powyższe pod uwagę, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną w stosunku
do ryzyka dla pacjenta.


6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1   Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Hypromeloza 2910
Wapnia wodorofosforan dwuwodny
Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
Magnezu stearynian
Celuloza mikrokrystaliczna PH 102
Talk
Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:
25 mg:
Żelaza tlenek czerwony i żółty (E172)
Hypromeloza 2910
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 400,
Żółcień pomarańczowa (E110)

100 mg:
Żelaza tlenek żółty (E172)
Hypromeloza 2910
Tytanu dwutlenek (E171)
Makrogol 400

200 mg:
Hydroksypropyloceluloza (E463)
Hypromeloza 2910
Talk
Tytanu dwutlenek (E171).

6.2   Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3   Okres ważności

30 miesięcy.

6.4   Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5   Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry PVC/aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 25 mg, 100 mg, 200 mg - 30 lub 100 tabletek (po 10 tabletek w blistrze).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania

Bez szczególnych wymagań.


7.  PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20
2333 CR Leiden
Holandia


8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU



9.   DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA



10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23.05.2011