Valcyte:

Nazwa międzynarodowa:
Valganciclovirum
Podmiot odpowiedzialny:
ROCHE POLSKA SP. Z O.O., POLSKA
Pozwolenie w Polsce
15878
Pozwolenie w Europie
-
Producenci:
ROCHE POLSKA SP. Z O.O., POLSKA
Postać
tabletki powlekane
Dawka
0,45 g
Lek refundowany
Tak
Kategoria
Lek na receptę
Kod ATC
J05AB14
                    CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.        NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane


2.        SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda powlekana tabletka zawiera 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru, co odpowiada 450 mg
walgancyklowiru (Valganciclovirum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.        POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Różowe, wypukłe owalne powlekane tabletki, z napisem „VGC” wytłoczonym z jednej strony i „450”
z drugiej strony.


4.        SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1.      Wskazania do stosowania

Produkt Valcyte wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego
(CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności
(AIDS).

Produkt Valcyte wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem
cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany
narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

4.2.      Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć
przedawkowania leku (patrz punkty 4.4 i 4.9).

Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do
gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jest
równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę.

Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki

Dorośli

Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka
walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyte 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni,
w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko
toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).
Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem
siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru (2 tabletki Valcyte 450 mg) raz na dobę, w
miarę możliwości podczas posiłków. Jeśli u pacjenta nasili się zapalenie siatkówki, można powtórzyć
leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte w leczeniu cytomegalowirusowego
zapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze
kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego

Dorośli

Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz
na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po
transplantacji. Stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz
punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg
(2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po
przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu.
Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku.

Dzieci i młodzież

Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występuje
ryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, oblicza się
według poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (ClkrS)
wyliczony według wzoru Schwartza.

Dawka dla dziecka [mg] = 7 ´ BSA (wg wzoru Mostellera) ´ ClkrS (wg wzoru Schwartza).

Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m2, należy do
wzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m2:
                                                                      wzrost [cm] ´ masa [kg ]
          powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: BSA [m 2 ] =
                                                                   k ´ wzrost [cm]
klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m2] = --------------------------------------------------
                                                           stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl]

gdzie k* = 0,45 dla pacjentów w wieku <2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i
dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku
powyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych.

Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i może
być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.

*Dla wybranych subpopulacji należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości k (np. u dzieci z
małą masą urodzeniową).
U dzieci po przeszczepieniu nerki zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 ´ BSA ´ ClkrS) należy
zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu.

U dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną, podawaną raz na dobę
dawkę (7 × BSA × ClkrS) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dni
po przeszczepieniu.

Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśli
wyliczona dawka przekracza 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią
farmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie leku w dawce wyliczonej wg
powyżej podanego wzoru. Jednak można stosować również tabletki powlekane Valcyte, jeżeli
wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania za pomocą tabletek
oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę. Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieści się w przedziale
między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg.

Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian we
wzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres stosowania
zapobiegawczego produktu.

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny. Konieczne jest
dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Clkr), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Klirens kreatyniny (ml/min) można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za
pomocą następujących wzorów:

U mężczyzn:                   (140 - wiek [lata]) × (masa ciała [kg])
                       Clkr = -               ------------------------------------------------------
                              (72) × (0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [mikromol/l])

U kobiet:              Clkr = 0,85 × wartość Clkr u mężczyzn

                                                               Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza
  Clkr [ml/min]    Dawka początkowa walgancyklowiru
                                                                         walgancyklowiru
>60                900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę         900 mg (2 tabletki) raz na dobę
40-59              450 mg (1 tabletka) 2 razy na dobę         450 mg (1 tabletka) raz na dobę
25-39              450 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę          450 mg (1 tabletka) co 2 doby
10-24              450 mg (1 tabletka) co 2 doby              450 mg (1 tabletka) 2 razy w tygodniu
<10                Niezalecana                                Niezalecana

Pacjenci poddawani hemodializie
Dla pacjentów dializowanych (Cl kr <10 ml/min) nie można podać zaleceń dotyczących właściwego
dawkowania. Dlatego też pacjentom tym nie należy podawać tabletek powlekanych Valcyte (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w grupie pacjentów z
niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego jest dobierane indywidualnie, w
zależności od czynności nerek, wzrostu i masy ciała pacjenta.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopenią
Przed rozpoczęciem leczenia - patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia produktem Valcyte nastąpi
znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub)
przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt Valcyte podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków
(patrz punkt 5.2).

U dzieci, które nie mogą połknąć tabletek powlekanych Valcyte, można podać produkt Valcyte w
postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Valcyte uważany jest za lek potencjalnie teratogenny i
rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami
(patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub
pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i
mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na
walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponieważ budowa chemiczna walgancyklowiru (substancji czynnej produktu Valcyte) jest podobna do
acyklowiru i walacyklowiru, może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa na te substancje. Dlatego też
stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na acyklowir i
walacyklowir.

Podawanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym
działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie
mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic. Należy zatem
wziąć pod uwagę, że produkt Valcyte może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może
powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Uważa się także, że produkt Valcyte może
przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić
stosowanie w okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyznom należy doradzić, aby w
okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki
antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość.
U pacjentów stosujących produkt Valcyte (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię,
neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku i
niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest
mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie
hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko
rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).

Valcyte należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub
przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych
radioterapii.

W czasie leczenia zaleca się ścisłą i regularną kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek.
Dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych może być wskazana u pacjentów z zaburzoną
czynnością nerek i dzieci, nie rzadziej niż przy każdej wizycie w ośrodku transplantacyjnym. Jeśli
rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zaleca się
zastosowanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.2).

Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około
60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny
całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami
niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie
rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie
ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru
w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valcyte w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów,
którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli
przyjmą więcej niż zalecono tabletek produktu Valcyte (patrz punkty 4.2 i 4.9).

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od
klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produktu Valcyte tabletki powlekane nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie
(patrz punkty 4.2 i 5.2).

Notowano występowanie drgawek u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z
cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyte jednocześnie z imipenem i
cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Pacjentów, u których produkt Valcyte stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekami o
znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymi czynność
nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działania toksycznego (patrz
punkt 4.5).

Kontrolowane badanie kliniczne z walgancyklowirem stosowanym w zapobieganiu chorobie
wywołanej wirusem CMV u pacjentów po przeszczepach, szczegółowo opisane w punkcie 5.1, nie
zawiera danych o pacjentach po przeszczepieniu płuc lub jelit. Dlatego doświadczenie u pacjentów z
tego typu przeszczepem jest ograniczone.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje leków z walgancyklowirem
Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z produktem Valcyte. Ponieważ
walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że
interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku
gancyklowiru.

Interakcje leków z gancyklowirem
Imipenem z cylastatyną
Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano
imipenem z cylastatyną. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści
przeważają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Probenecyd
Równoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do istotnego
statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym – do
istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu leku na organizm (o 40%). Zmiany te
wynikają z interakcji, w której dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania
kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących
równocześnie probenecyd i produkt Valcyte nie występują objawy toksyczności gancyklowiru.

Trimetoprim
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu
trimetoprimu i doustnej postaci gancyklowiru. Pomimo to istnieje możliwość nasilenia się
toksyczności, ponieważ obie substancje hamują czynność szpiku kostnego. Dlatego równocześnie
stosować te substancje można tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.

Mykofenolan mofetylu
Ze względu na to, że zarówno mykofenolan mofetylu (MMF), jak i gancyklowir mogą spowodować
wystąpienie neutropenii i leukopenii, należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują nasilone
objawy toksyczności.

Stawudyna
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji po równoczesnym podaniu stawudyny i doustnej
postaci gancyklowiru.

Zydowudyna
Zastosowanie zydowudyny razem z doustnie podawanym gancyklowirem prowadziło do niewielkiego
(17%), lecz istotnego statystycznie zwiększenia AUC zydowudyny. Równoczesne podawanie
zydowudyny przyczyniało się również do statystycznie nieistotnej tendencji do zmniejszania się
stężeń gancyklowiru. Jednak, ponieważ zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir, mogą powodować
neutropenię i niedokrwistość, niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi
dawkami (patrz punkt 4.4).

Dydanozyna
Stosowanie gancyklowiru (zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej) razem z dydanozyną,
powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po doustnym zastosowaniu gancyklowiru w
dawkach 3 i 6 g na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 84 do 124%.
Podobnie, po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości
AUC dydanozyny o 38 do 67%. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru.
Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksycznego działania dydanozyny
(patrz punkt 4.4).

Inne leki przeciwretrowirusowe (w tym stosowane w leczeniu zakażeń HIV, HBV, HCV)
Jest mało prawdopodobne, aby gancyklowir i inne leki przeciwwirusowe hamujące aktywność
ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV), HBV lub HCV, działały antagonistycznie lub
synergicznie, w klinicznie istotnych stężeniach w osoczu.
Ryzyko interakcji metabolicznych walgancyklowiru czy gancyklowiru jest niewielkie, ponieważ
cytochrom P450 nie bierze udziału ani w metabolizmie walgancyklowiru, ani gancyklowiru. Ponadto,
gancyklowir nie jest substratem glikoproteiny-P ani nie wpływa na UDP-glukuronylotransferazę
(enzym UGT). Dlatego uważa się, że mało prawdopodobne są metaboliczne lub związane z
transportem leku interakcje walgancyklowiru lub gancyklowiru z następującymi grupami leków
przeciwwirusowych:
• nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), np. rylpiwiryna, etrawiryna,
    efawirenz;
• inhibitory proteazy (PI), np. darunawir, boceprewir i telaprewir;
• inhibitory wejścia (inhibitory fuzji i antagoniści ko-receptora CCR5), np. enfuwirtyd i marawirok;
• inhibitory transferu łańcucha integrazy HIV (INSTI), np. raltegrawir.

Ponieważ gancyklowir jest wydalany przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego
wydzielania kanalikowego (punkt 5.2), jednoczesne stosowanie walgancyklowiru z lekami
przeciwwirusowymi, które również są wydalane w wyniku wydzielania kanalikowego, może wpłynąć
na zmianę stężenia walgancyklowiru i (lub) podawanego jednocześnie leku przeciwwirusowego. Może
to dotyczyć nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) (w tym
leków stosowanych w leczeniu WZW typu B), np. lamiwudyna, emtrycytabina, tenofowir, adefowir i
entekawir. Klirens nerkowy gancyklowiru może być również zmniejszony w wyniku
nefrotoksyczności spowodowanej przez takie leki, jak cydofowir, foskarnet, NRTI (np. tenofowir,
adefowir). Walgancyklowir można tylko wtedy stosować z którymkolwiek z tych leków, gdy
spodziewana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4).

Inne możliwe interakcje lekowe
Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli walgancyklowir jest podawany równocześnie lub
bezpośrednio przed przyjęciem czy po przyjęciu innych leków hamujących replikację w populacjach
szybko dzielących się komórek, takich jak występujące w szpiku kostnym, jądrach, warstwie
rozrodczej skóry i błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Do leków tych należą dapson,
pentamidyna, flucytozyna, winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, amfoterycyna B, trimetoprim z
sulfonamidem, analogi nukleozydów, hydroksymocznik i pegylowane interferony lub rybawiryna (z
boceprewirem lub telaprewirem lub bez).

Walgancyklowir można stosować razem z tymi lekami jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść
przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu Valcyte u kobiet w ciąży. Jego czynny
metabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizm
działania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w
doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u
ludzi.

Produktu Valcyte nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki
przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka, jednak nie można wykluczyć możliwości
wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego
niemowlęcia. Dlatego konieczne nie należy kontynuować karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy ją poinformować o konieczności stosowania w
okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Jeśli pacjentem jest mężczyzna, należy go
poinformować, że w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni później konieczne jest stosowanie
mechanicznych metod antykoncepcji, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz
punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W czasie leczenia produktem Valcyte i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić drgawki, nadmierne
uspokojenie, zawroty głowy, ataksja i (lub) stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one
zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i
obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

a.      Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym
stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowania
walgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniem
gancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w związku z podawaniem
walgancyklowiru w badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru.

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi podczas stosowania
walgancyklowiru u dorosłych, są neutropenia, niedokrwistość oraz biegunka.

Podawanie walgancyklowiru związane jest z większym ryzykiem występowania biegunki niż podanie
dożylne gancyklowiru. Dodatkowo stosowanie walgancyklowiru jest związane z większym ryzykiem
wystąpienia neutropenii i leukopenii niż podanie doustne gancyklowiru.

Ciężka neutropenia (<500 neutrofili/ml) jest obserwowana częściej u pacjentów chorych na AIDS z
zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirus CMV, leczonych walgancyklowirem, niż u
otrzymujących walgancyklowir pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego, (patrz punkt
4.4).

Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących
walgancyklowiru i gancyklowiru w postaci doustnej lub gancyklowiru w postaci dożylnej
przedstawiono w poniższej tabeli. Wymienione działania niepożądane obserwowano w badaniach
klinicznych u pacjentów zakażonych AIDS w leczeniu początkowym lub podtrzymującym zapalenia
siatkówki wywołanego wirusem CMV lub u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerek lub serca w
zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirus CMV. Określenie „ciężki” umieszczane w nawiasach w
tabeli oznacza, że dane działanie niepożądane obserwowano ze wskazaną częstością zarówno w
nasileniu lekkim lub umiarkowanym, jak i ciężkim lub zagrażającym życiu.

Ogólny profil bezpieczeństwa Valcyte nie zmienił się podczas wydłużonego do 200 dni stosowania
zapobiegawczego u dorosłych biorców nerki z wysokim ryzykiem rozwoju choroby CMV (D+/B-).
Częstość leukopenii była nieco wyższa w ramieniu 200-dniowym, podczas gdy częstość neutropenii,
niedokrwistości i trombocytopenii była podobna w obydwu ramionach badania.

b      Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w każdej grupie częstości są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Klasyfikacja układów i        Bardzo często           Często           Niezbyt często       Rzadko
      narządów                   (≥1/10)         (≥1/100 do <1/10)      (≥1/1 000 do     (≥1/10 000 do
                                                                   <1/100)         <1/1000)
Zakażenia i zarażenia                     Kandydoza jamy
pasożytnicze                              ustnej, posocznica
                                          (bakteriemia lub
                                          wiremia),
                                          zapalenie tkanki
                                          łącznej, zakażenie
                                          dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu (Ciężka)         Ciężka              Niewydolność      Niedokrwistość
chłonnego                neutropenia,     niedokrwistość,     szpiku kostnego   aplastyczna
                         niedokrwistość   (ciężka)
                                          trombocytopenia,
                                          (ciężka)
                                          leukopenia,
                                          (ciężka)
                                          pancytopenia
Zaburzenia układu                                             Reakcje
immunologicznego                                              anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu                    Zmniejszenie
i odżywiania                              łaknienia,
                                          jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne                     Depresja,           Pobudzenie,
                                          niepokój,           zaburzenia
                                          splątanie,          psychotyczne,
                                          zaburzenia          omamy
                                          myślenia
Zaburzenia układu                         Ból głowy,          Drżenie
nerwowego                                 bezsenność,
                                          zaburzenia
                                          odczuwania
                                          smaku, osłabienie
                                          czucia, parestezje,
                                          neuropatia
                                          obwodowa,
                                          zawroty głowy,
                                          drgawki
Zaburzenia oka                            Obrzęk plamki       Zaburzenia
                                          żółtej, odklejenie widzenia,
                                          siatkówki,          zapalenie
                                          zmętnienia w        spojówek
                                          ciele szklistym,
                                          ból oka
Zaburzenia ucha i                         Ból ucha            Głuchota
błędnika
Zaburzenia serca                                             Arytmia
Zaburzenia naczyniowe                                        Niedociśnienie
                                                             tętnicze
Zaburzenia układu          Duszność       Kaszel
oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka       Nudności,          Rozdęcie
                                          wymioty, ból       brzucha,
                                          brzucha, ból w     owrzodzenie
                                          nadbrzuszu,        jamy ustnej,
                                              niestrawność,         zapalenie trzustki
                                              zaparcia, wzdęcia
                                              z oddawaniem
                                              wiatrów,
                                              utrudnione
                                              połykanie
Zaburzenia wątroby i                          (Ciężkie)             Zwiększenie
dróg żółciowych                               zaburzenia            aktywności
                                              czynności             aminotransferazy
                                              wątroby,              alaninowej
                                              zwiększenie we
                                              krwi aktywności
                                              fosfatazy
                                              alkalicznej i (lub)
                                              aminotransferazy
                                              asparaginianowej
Zaburzenia skóry i tkanki                     Zapalenie skóry,      Łysienie,
podskórnej                                    nocne poty, świąd     pokrzywka,
                                                                    sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-                         Bóle pleców, bóle
szkieletowe i tkanki                          mięśni, bóle
łącznej                                       stawów, skurcze
                                              mięśni
Zaburzenia nerek i dróg                       Zmniejszenie       Krwiomocz,
moczowych                                     klirensu           niewydolność
                                              kreatyniny,        nerek
                                              zaburzenie
                                              czynności nerek
Zaburzenia układu                                                Bezpłodność u
rozrodczego i piersi                                             mężczyzn
Zaburzenia ogólne i                           Zmęczenie,
stany w miejscu podania                       gorączka,
                                              dreszcze, ból, ból
                                              w klatce
                                              piersiowej, złe
                                              samopoczucie,
                                              osłabienie
Badania diagnostyczne                         Zmniejszenie
                                              masy ciała,
                                              zwiększenie
                                              stężenia
                                              kreatyniny we
                                              krwi

Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem zagrażającym życiu.

Odwarstwienie siatkówki było zgłaszane jedynie u pacjentów z AIDS, u których cytomegalowirusowe
zapalenie siatkówki leczono produktem Valcyte.

c.     Dzieci i młodzież

Badania nad produktem Valcyte przeprowadzano w grupie 179 dzieci po przeszczepieniu narządu
miąższowego, z ryzykiem rozwoju choroby CMV (w wieku od 3 tygodni do 16 lat), oraz u 133
noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV (w wieku od 2 do 31 dni); okres narażenia na
działanie gancyklowiru mieścił się w przedziale od 2 do 200 dni.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie badań klinicznych u dzieci była
biegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość.

Ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego u dzieci był podobny jak u
dorosłych. Jednak niektóre działania niepożądane, takie jak: zakażenia górnych dróg oddechowych,
gorączka, ból brzucha i bezmocz, które mogą być charakterystyczne dla populacji dzieci i młodzieży,
zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych. Neutropenię również zgłaszano nieco częściej w dwóch
badaniach klinicznych u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, niż u dorosłych, jednak u
dzieci i młodzieży nie było związku między występowaniem neutropenii a częstością zdarzeń
niepożądanych związanych z zakażaniami.

U dzieci po przeszczepieniu nerki, wydłużenie stosowania zapobiegawczego do 200 dni nie było
związane z ogólnym zwiększeniem się częstości zdarzeń niepożądanych. Częstość ciężkiej neutropenii
(<500 neutrofili/µl) była większa u dzieci po przeszczepieniu nerki leczonych do 200. dnia niż u dzieci
leczonych do 100. dnia oraz w porównaniu do dorosłych biorców nerki leczonych do 100. dnia lub do
200. dnia (patrz punkt 4.4).

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z objawowym wrodzonym
zakażeniem CMV leczonych produktem Valcyte, jednak bezpieczeństwo stosowania wydaje się być
spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru i gancyklowiru.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru
U jednego dorosłego pacjenta wystąpiło, zakończone zejściem śmiertelnym, zahamowanie czynności
szpiku kostnego (aplazja szpiku) po kilku dniach podawania dawek co najmniej dziesięciokrotnie
wyższych niż zalecane u tego pacjenta stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (zmniejszony
klirens kreatyniny).

Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może także spowodować zwiększenie jego
toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Hemodializa i nawadnianie mogą wpływać korzystnie na zmniejszenie stężenia leku w osoczu u
pacjentów, którym podano zbyt wysoką dawkę walgancyklowiru (patrz punkt 5.2).

Doświadczenie związane z przedawkowaniem dożylnej postaci gancyklowiru
Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie podczas badań klinicznych oraz po
wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń
niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lub kilka z poniższych zdarzeń
niepożądanych:

-    toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku
     kostnego, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia;
-    toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby;
-    toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej
     zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;
-    toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty;
-    toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki.


5.   WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i
nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy); kod ATC: J05A B14.

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym,
walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i
wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje
replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące
zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i
HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV),
wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV).

W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez
wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, zachodząca
z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest
następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w
komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu
zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ
fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje
przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.

Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku: (a)
kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA
wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA
wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.

Działanie przeciwwirusowe

Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieści
się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Działanie przeciwwirusowe produktu Valcyte wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ze
świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie
odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55)
wśród leczonych produktem Valcyte przez 4 tygodnie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
W jednym z badań, pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki
przydzielano losowo do grup otrzymujących w leczeniu początkowym produkt Valcyte 2 razy na dobę
w dawce 900 mg lub gancyklowir podawany dożylnie 2 razy na dobę w dawce 5 mg/kg mc. Proporcje
pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
w 4. tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentów z
progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem.

Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymujące
produktem Valcyte podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momentu
randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupie
otrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyte wyniósł 226 (160) dni, a w grupie
otrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymującą produktu Valcyte -
219 (125) dni.

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu
W podwójnie ślepym, podwójnie maskowanym badaniu z użyciem porównawczej substancji czynnej,
uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płuca i
po przeszczepieniu żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpienia
choroby wywołanej przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo produkt Valcyte (900 mg raz na
dobę) , albo doustnie gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę). Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni po
przeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po tym zabiegu. Częstość występowania choroby CMV
(zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy po
przeszczepieniu wyniosła odpowiednio 12,1% u pacjentów przyjmujących Valcyte (n=239) i 15,2% u
pacjentów przyjmujących doustnie gancyklowir (n=125). Znacząca większość przypadków wystąpiła
po zaprzestaniu zapobiegawczego podawania leku (po dniu 100.) i notowano je znacznie później w
grupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustnie
gancyklowir. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła
29,7% u pacjentów z grupy otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie
gancyklowir. Częstość utraty przeszczepów w obu grupach pacjentów była podobna i wynosiła 0,8%.

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczego
produktu Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z
grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+ i R–) przeprowadzono podwójnie zaślepione,
kontrolowane placebo badanie kliniczne. Pacjenci byli przydzieleni losowo (w stosunku 1:1) do
ramion badania i rozpoczynali przyjmowanie tabletek Valcyte (900 mg raz na dobę) w ciągu 10 dni po
przeszczepieniu, po czym kontynuowali stosowanie zapobiegawcze albo do 200. dnia po
przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo.

Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy po
przeszczepieniu przedstawia poniższa tabela.

Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba
                        A
CMV1 (populacja ITT)
                              Walgancyklowir            Walgancyklowir        Różnice między
                            900 mg raz na dobę        900 mg raz na dobę         badanymi
                              100 dni (N=163)           200 dni (N=155)           grupami
Pacjenci z potwierdzoną          71 (43,6%)                36 (23,2%)              20,3%
lub podejrzewaną chorobą         [35,8%; 51,5%]          [16,8%; 30,7%]        [9,9%; 30,8%]
CMV2
Pacjenci z potwierdzoną          60 (36,8%)                25 (16,1%)              20,7%
chorobą CMV                      [29,4%; 44,7%]            [10,7%; 22,9%]       [10,9%; 30,4%]
1
  Choroba CMV jest określana jako zespół CMV lub inwazyjna choroba CMV.
2
  Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV.
Podejrzewana choroba CMV oznacza brak oceny w 52 tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMV
do tego czasu.
A
  Wyniki badania po 24 miesiącach są spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadków
potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktyki
w porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupami
wynosiła 14,3% [3,2%; 25,3%].

U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła
się choroba CMV po zapobiegawczym zastosowaniu produktu Valcyte do 200. dnia po
przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zapobiegawczo produkt Valcyte do
100. dnia po przeszczepieniu.

Przeżywalnośće przeszczepu, a także częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były
podobne w obydwu grupach badanych. Przeżywalność przeszczepu 12 miesięcy po przeszczepieniu
wynosiła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 98,1% (152/155) w grupie
otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki
odrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie otrzymującej lek do 100. dnia. Częstość potwierdzonego
biopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 17,2% (28/163) w grupie
otrzymującej lek do 100. dnia i 11,0% (17/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24.
miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie otrzymującej lek do 200.
dnia.

Oporność wirusa na lek

W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojść
do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem
kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) genem
polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas
gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe
działające również na polimerazę wirusa.

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL, ang. polymorphonuclear
leucocytes) wyizolowanych od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV,
biorących udział w jednym z badań klinicznych wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawiera
mutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów
Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynną
Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkach
PMNL (1) w 100. dniu (koniec zapobiegawczego podawania leku) oraz (2) w przypadkach, w których
podejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Do grupy otrzymującej
walgancyklowir przydzielono 245 pacjentów i w 100. dniu uzyskano od nich do badania 198 próbek,
w których nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. Natomiast w
porównawczej grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, w 103 przebadanych próbach
stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na gancyklowir (1,9%).

Spośród 245 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir przebadano
próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono mutacji wywołującej
oporność na lek. Spośród 127 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej gancyklowir
przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i wśród nich stwierdzono 2
przypadki mutacji wywołującej oporność na lek, z czego wynika, że częstość występowania oporności
wynosi 6,9%.

Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu
Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, pochodzących z wirusów pobranych od 72
pacjentów, którzy spełnili kryteria analizy oporności: pacjenci z wiremią (>600 kopii/ml) po
zakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę
CMV do 12. miesiący (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup
stwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.

Dzieci i młodzież

Leczenie zapalenia siatkówki
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań produktu Valcyte we
wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia CMV u pacjentów z
niedoborem odporności (informacje o stosowaniu u dzieci – patrz punkt 4.2).

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu
W badaniu II fazy, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u dzieci po
przeszczepieniu narządu miąższowego (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), otrzymujących
walgancyklowir raz na dobę do 100 dni, zgodnie z algorytmem dawkowania u dzieci (patrz punkt 4.2),
wykazano, że całkowity wpływ leku na organizm jest podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz
punkt 5.2). Obserwacja po leczeniu trwała 12 tygodni. Na początku status serologiczny CMV u
dawców i biorców przedstawiał się następująco: D+ i R– u 40%, D+ i R+ u 38%, D– i R+ u 19% i D–
i R– u 3% pacjentów. Wiremię CMV stwierdzono u 7 pacjentów. Obserwowane działania
niepożądane były podobne do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).

W badaniu IV fazy, dotyczącym tolerancji u dzieci po przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 do 16 lat,
n=57), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 200 dni zgodnie z opisanym algorytmem (patrz
punkt 4.2), wykazano małą częstość CMV. Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała przez 24
tygodnie. Na początku badania status serologiczny D/R przedstawiał się następująco: D+/R+ u 45%,
D+/R– u 39%, D–/R+ u 7%, D–/R– u 7% i ND/R+ u 2% pacjentów. Występowanie CMV we krwi
stwierdzono u 3 pacjentów, a u jednego pacjenta podejrzewano zespół CMV, niepotwierdzony w
badaniu CMV PCR w laboratorium centralnym. Obserwowane działania niepożądane były zbliżone do
występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).

Dane te są podstawą zarówno ekstrapolacji na populację dzieci wyników skuteczności uzyskanych u
dorosłych, jak i dawkowania zalecanego u dzieci.

W badaniu fazy I, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu
serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), którzy otrzymywali raz na dobę przez 2 kolejne dni
dawkę walgancyklowiru zgodnie z opisanym algorytmem u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że
całkowite stężenie leku jest zbliżone do osiąganego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po
zakończeniu leczenia trwała 7 dni. Profil bezpieczeństwa był spójny z wynikami uzyskanymi w
innych badaniach na populacji dorosłych i dzieci, chociaż liczba pacjentów i okres stosowania
walgancyklowiru był w tym badaniu ograniczony.

Wrodzone zakażenie CMV
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru i (lub) walgancyklowiru oceniano w 2
badaniach u noworodków i niemowląt z wrodzonym objawowym zakażeniem CMV.

W pierwszym badaniu właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru
w pojedynczej dawce (zakres dawek: 14-16-20 mg/kg mc.) badano u 24 noworodków (w wieku od 8
do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2). Noworodki były
przez 6 tygodni leczone przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodni
walgancyklowir doustnie, a przez pozostałe 2 tygodnie − gancyklowir dożylnie. Pozostałym 5
pacjentom podawano dożylnie gancyklowir przez dłuższy czas trwania badania. W drugim badaniu
porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6
tygodni i przez 6 miesięcy; badanie przeprowadzono u 109 dzieci w wieku od 2 do 30 dni z objawową
wrodzoną chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymały doustnie walgancyklowir w dawce
16 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni. Po 6 tygodniach leczenia, dzieci losowo
przydzielono (1:1) do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do
grupy otrzymującej placebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

W tym wskazaniu terapeutycznym nie zaleca się obecnie stosowania walgancyklowiru. Zakres badań i
otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić wyciągnięcie właściwych wniosków
dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi
serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem
siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Wchłanianie
Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko
i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity
wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Bezwzględna biodostępność
gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, a uzyskane
tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu
dożylnym (patrz tabela poniżej). Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu
1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6-8%.

Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV
Poniżej przedstawiono całkowity całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z
HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień.

                                Gancyklowir            Walgancyklowir (900 mg, doustnie)
         Parametr             (5 mg/kg mc., iv.)                   n = 25
                                   n = 18             Gancyklowir          Walgancyklowir
AUC(0-12 h) [μg·h/ml]             28,6 ± 9,0           32,8 ± 10,1              0,37 ± 0,22

Cmax [μg/ml]                      10,4 ± 4,9            6,7 ± 2,1               0,18 ± 0,06

Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji
cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm
(AUC).

Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego
Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po
codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po
przeszczepieniu narządu miąższowego.

                               Gancyklowir              Walgancyklowir (900 mg raz na dobę)
      Parametr           (1000 mg 3 razy na dobę)                    n = 161
                                  n = 82                           Gancyklowir
AUC(0-24 h) [μg·h/ml]           28,0 ± 10,9                          46,3 ± 15,2
Cmax [μg/ml]                      1,4 ± 0,5                             5,3 ± 1,5

Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ
gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był
podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru.

Wpływ pokarmu
Zależność od dawki wartości AUC gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru w dawkach od 450 do
2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem. Kiedy walgancyklowir w zalecanej
dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na
czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i Cmax (ok. 14%). Zmniejszają się
również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli Valcyte przyjmowany jest z
pożywieniem. W badaniach klinicznych produkt Valcyte podawany był tylko w czasie posiłków.
Dlatego zaleca się podawanie produktu Valcyte razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja
Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących
wiązania walgancyklowiru z białkami. Wiązanie gancyklowiru z białkami osocza wynosiło 1 do 2% w
zakresie stężeń od 0,5 do 51 μg/ml. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po
podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Metabolizm
Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto
żadnych innych metabolitów. Z żadnego z metabolitów znaczonego radioaktywnie gancyklowiru
podanego doustnie (w pojedynczej dawce 1000 mg), nie pochodziło więcej niż 1 do 2%
radioaktywności stwierdzanej w kale lub moczu.

Eliminacja
Po podaniu produktu Valcyte, główną drogą eliminacji walgancyklowiru jest wydalanie jego
metabolitu – gancyklowiru przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego
wydzielania kanalikowego. Klirens nerkowy stanowi 81,5% ± 22% (n = 70) ogólnoustrojowego
klirensu gancyklowiru. Szacunkowo wyliczony post-hoc populacyjnym estymatorem bayesowskim
średni pozorny klirens gancyklowiru u pacjentów z CrCl >60 ml/min wynosi 14,05 ± 4,13 l/h.
U pacjentów z niewydolnością nerek średni klirens gancyklowiru obliczony na podstawie stężeń we
krwi wynosi 8,46 ± 1,67 l/h (gdy CrCl mieści się między 40 a 60 ml/min) oraz 7,00 ± 1,08 l/h (gdy
CrCl mieści się między 25 a 40 ml/min). Okres półtrwania gancyklowiru powstałego z
walgancyklowiru wynosi 4,1 ± 0,9 godziny u pacjentów zakażonych HIV i CMV.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek
Zaburzenie czynności nerek powodowało zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałego z
walgancyklowiru i odpowiednie wydłużenie końcowego okresu półtrwania. Dlatego u pacjentów z
osłabioną czynnością nerek, konieczna jest modyfikacja dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci poddawani hemodializie
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valcyte 450 mg tabletki powlekane u
pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ indywidualnie dobrane dawki produktu dla tych
pacjentów są mniejsze niż dawka podawana w tabletce 450 mg. Dlatego u tych pacjentów nie należy
stosować produktu Valcyte tabletki powlekane (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte
tabletki powlekane u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie
powinny wpływać znacząco na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez
nerki i z tego względu nie sformułowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z mukowiscydozą
W farmakokinetycznym badaniu I fazy u biorców przeszczepionego płuca z mukowiscydozą lub bez
(CF), 31 pacjentów (16 CF, 15 bez CF) otrzymali po przeszczepieniu zapobiegawczo produkt Valcyte
w dawce 900 mg/dobę. Badanie wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie znamiennego
wpływu na ogólnoustrojowy wpływ gancyklowiru u biorców przeszczepionego płuca. Całkowity
wpływ gancyklowiru u biorców płuca był porównywalny do występującego podczas stosowania
produktu u biorców innych narządów miąższowych, w dawkach, w których stężenie gancyklowiru
było skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV.

Dzieci i młodzież
W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po
przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir
podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach
różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u
dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na
wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek.

W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w
wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Na
podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi
64%.

Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczas
stosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUC0-24 h był bardzo zbliżony we wszystkich grupach
wiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC0-24 h i Cmax była również podobna w grupach
dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC0-24 h i
Cmax we wszystkich przedziałach wiekowych dzieci, co wydaje się korelować z rosnącym wiekiem.
Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t1/2); jednak
było to spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirens
wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta.

W poniższej tabeli podsumowano szacowane na modelu zakresy AUC0-24 h gancyklowiru z dwóch
badań, a także średnią i odchylenie standardowe AUC0-24 h, Cmax, CL i t½ dla odpowiedniego wieku
dziecka w porównaniu do wyników u dorosłych.

                       Dorośli*                                         Dzieci
Parametr
                        ≥18 lat      <4 miesięcy    4 mies. do ≤2 lat       >2 do <12 lat    ≥12 lat do 16 lat
farmakokinetyczny
                        (n=160)        (n = 14)          (n=17)                  (n=21)           (n=25)
AUC0-24 h [mg h/ml]   46,3 ± 15,2,   68,1 ± 19,8      64,3 ± 29,2            59,2 ± 15,1       50,3 ± 15,0
Zakres AUC0-24h       15,4 – 116,1    34 – 124          34 – 152                 36 – 108        22 – 93
Cmax [mg/ml])          5,3 ± 1,5     10,5 ± 3,36       10,3 ± 3,3                9,4 ± 2,7       8,0 ± 2,4
Klirens [l/h]          12,7 ± 4,5    1,25 ± 0,473       2,5 ± 2,4                4,5 ± 2,9       6,4 ± 2,9
t1/2 [h]               6,5 ± 1,4     1,97 ± 0,185       3,1 ± 1,4                4,1 ± 1,3       5,5 ± 1,1
* uzyskane z raportu z badania PV 16000

Podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniach,
ustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Clkr, wyliczonego według
zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym w
punkcie 4.2.

Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach
przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszym
badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc.
dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawka
walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od
14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę; całkowity czas leczenia wynosił 6 tygodni. Dawka
16 mg/kg mc. dwa razy na dobę walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu
doustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym
gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru
jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.

W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowir
w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce
16 mg/kg mc., a następnie 96 z 109 uczestniczących w badaniu pacjentów losowo przydzielono do
grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy.
Jednak średnie wartości AUC0-12 h były mniejsze niż średnia wartość AUC0-12 h w pierwszym badaniu.
W poniższej tabeli przedstawiono medianę wartości AUC, Cmax, t½ oraz odchylenie standardowe w
porównaniu do wyników u dorosłych.

                          Dorośli                        Dzieci (noworodki i niemowlęta)
                        5 mg/kg mc.
Parametr                   GAN          6 mg/kg mc. GAN        16 mg/kg mc. VAL     16 mg/kg mc. VAL
farmakokinetyczny         w dawce       dwa razy na dobę        dwa razy na dobę     dwa razy na dobę
                        pojedynczej          (n=19)                  (n=19)             (n = 100)
                           (n=8)
AUC0-∞ [mg.h/ml]         25,4 ± 4,32            -                       -                       -
AUC0-12h [mg.h/ml]           –             38,2 ± 42,7             30,1 ± 15,1         20,85 ± 5,40
Cmax [mg/ml]             9,03 ± 1,26       12,9 ± 21,5             5,44 ± 4,04                 –

t1/2 [h]                 3,32 ± 0,47       2,52 ± 0,55             2,98 ± 1,26             2,98 ± 1,12
GAN = gancyklowir, i.v.
VAL = walgancyklowir, doustnie

Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub
zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru
będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczność walgancyklowiru w badaniach
przedklinicznych była taka sama jak toksyczność gancyklowiru; całkowity wpływ gancyklowiru był
porównywalny lub mniejszy od występującego u ludzi otrzymujących dawki początkowe.

Stwierdzono nieodwracalne zmiany: gonadotoksyczność (ubytek komórek jąder) i nefrotoksyczność
(mocznica, zwyrodnienie komórek) oraz zmiany przemijające: mielotoksyczność (niedokrwistość,
neutropenia, limfocytopenia) i toksyczne działanie na przewód pokarmowy (martwica komórek błony
śluzowej).
Dalsze badania wykazały, że gancyklowir jest środkiem mutagennym, rakotwórczym, teratogennym,
embriotoksycznym, aspermatogennym (tj. zaburzającym płodność u mężczyzn) i ograniczającym
płodność u kobiet.


6.       DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki                                    Otoczka tabletki
Powidon K30                                       Otoczka Opadry Pink 15B24005:
Krospowidon                                         Hypromeloza
Celuloza mikrokrystaliczna                          Tytanu dwutlenek (E171)
Kwas stearynowy                                     Makrogol 400
                                                    Tlenek żelaza czerwony (E172)
                                                    Polisorbat 80

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z bawełnianym krążkiem i zamknięciem z
polipropylenu (PP) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci.

Wielkość opakowania: jedna butelka zawierająca 60 tabletek.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
     stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.


7.       PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
         DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39 B
02-672 Warszawa, Polska


8.       NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Pozwolenia: 15878
9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
      I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.08.2009 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.03.2014 r.


10.   DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
      CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20. czerwca 2014 r.
OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO TEKTUROWE


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane
Valganciclovirum


2.    ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka zawiera 450 mg walgancyklowiru (w postaci chlorowodorku walgancyklowiru)

3.    WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Substancje pomocnicze są wymienione w ulotce dla pacjenta.

4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 tabletek powlekanych


5.    SPOSÓB I DROGA PODANIA

Wyłącznie do stosowania doustnego
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
      W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.


7.     INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE



8.    TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności


9.    WARUNKI PRZECHOWYWANIA



10.   SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
      PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
      WŁAŚCIWE
11.   NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Podmiot odpowiedzialny:
Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39 B
02-672 Warszawa
Polska


12.   NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Pozwolenia: 15878


13.   NUMER SERII

Nr serii


14.   OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp - Lek wydawany na receptę


15.   INSTRUKCJA UŻYCIA



16.   INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

valcyte 450 mg
MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH
BEZPOŚREDNICH

BUTELKA


1.      NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA PODANIA

Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane

Valganciclovirum

Do stosowania doustnego


2.         SPOSÓB PODAWANIA


3.      TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności


4.      NUMER SERII

Nr serii


5.         ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY
           JEDNOSTEK

60 tabletek powlekanych


6.      INNE

Roche
ULOTKA DLA PACJENTA
                  Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

                                Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane

                                          Valganciclovirum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona
informacje ważne dla pacjenta.
-     Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
-     W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
-     Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
      zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
-     Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy
      niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
      Patrz punkt 4.


Spis treści ulotki
     1. Co to jest lek Valcyte i w jakim celu się go stosuje
     2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Valcyte
     3. Jak stosować lek Valcyte
     4. Możliwe działania niepożądane
     5. Jak przechowywać lek Valcyte
     6. Zawartość opakowania i inne informacje


     1. Co to jest lek Valcyte i w jakim celu się go stosuje

Valcyte należy do grupy leków, których działanie polega na bezpośrednim zapobieganiu namnażaniu
się wirusów. Walgancyklowir, który jest substancją czynną tabletek, ulega w organizmie przemianie
do gancyklowiru. Gancyklowir zapobiega namnażaniu się wirusa, zwanego cytomegalowirusem
(CMV), i zakażaniu zdrowych komórek organizmu. U pacjentów, u których czynność układu
odpornościowego jest osłabiona, wirus CMV może powodować zakażenia różnych narządów. Może to
być groźne dla życia.

Lek Valcyte stosuje się:
   · w leczeniu zapalenia siatkówki, wywołanym przez CMV u dorosłych pacjentów z zespołem
       nabytego niedoboru odporności (AIDS); zakażenie siatkówki wirusem CMV może
       spowodować zaburzenia widzenia, a nawet ślepotę;
   · w zapobieganiu zakażeniom wywołanym przez CMV u dzieci i dorosłych niezakażonych
       CMV, którzy otrzymali przeszczepiony narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.


2.     Informacje ważne przed zastosowaniem leku Valcyte

Kiedy nie stosować leku Valcyte:
-    jeśli pacjent ma uczulenie na walgancyklowir lub którykolwiek z pozostałych składników tego
     leku (wymienionych w punkcie 6);
-    jeśli pacjent ma uczulenie na gancyklowir, acyklowir lub walacyklowir, które są lekami
     stosowanymi w leczeniu innych zakażeń wirusowych;
-    jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Valcyte należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Valcyte
-    Jeśli u pacjenta występuje zmniejszona liczba krwinek białych, czerwonych lub płytek krwi
     (małych komórek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi). Lekarz prowadzący skieruje
     pacjenta na badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Valcyte oraz na dodatkowe
     badania krwi w czasie trwania leczenia.
-    Jeśli pacjent jest w trakcie radioterapii lub hemodializy.
-    Jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Lekarz prowadzący może przepisać pacjentowi
     zmniejszoną dawkę i może zlecać regularne badania krwi podczas leczenia.
-    Jeśli pacjent aktualnie przyjmuje gancyklowir w postaci kapsułek i lekarz zdecydował zmianę
     na lek Valcyte w postaci tabletek powlekanych. Jest niezwykle ważne, aby nie przyjmować
     większej liczby tabletek, niż zalecił lekarz, w celu uniknięcia ryzyka przedawkowania leku.

Valcyte a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków
wydawanych bez recepty.

Jednoczesne przyjmowanie leku Valcyte razem z innymi lekami może mieć wpływ na stężenie leku
we krwi i może spowodować szkodliwe działanie. Jeśli pacjent aktualnie przyjmuje lek zawierający
którąkolwiek z wymienionych niżej substancji czynnych, należy powiedzieć o tym lekarzowi:

-     imipenem z cylastatyną (antybiotyki); przyjmowanie ich razem z lekiem Valcyte może
      spowodować drgawki;
-     zydowudyna, dydanozyna lamiwudyna, tenofowir, abakawir, emtrycytabina lub podobne
      rodzaje leków stosowane w leczeniu AIDS;
-     rybawiryna, pegylowane interferony, adefowir i entekawir, stosowane w leczeniu zapalenia
      wątroby typu B lub C;
-     probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); podczas jednoczesnego stosowania probenecydu i
      leku Valcyte może zwiększać się stężenie gancyklowiru we krwi;
-     mykofenolan mofetylu (stosowany po przeszczepieniu narządów);
-     winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, hydroksymocznik lub podobne rodzaje leków
      stosowane w leczeniu chorób nowotworowych;
-     cydofowir lub foskarnet, stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych;
-     trimetoprim, połączenia trimetoprimu z sulfonamidami i dapson (leki przeciwbakteryjne);
-     pentamidyna (lek stosowany w leczeniu chorób pasożytniczych lub zakażeń płuc)
-     flucytozyna lub amfoterycyna B (leki przeciwgrzybicze).


Valcyte z jedzeniem i piciem
Lek Valcyte należy przyjmować w czasie posiłków. Jeśli pacjent nie może z jakiejś przyczyny
przyjmować posiłków, powinien mimo to przyjmować zaleconą dawkę leku Valcyte.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży, nie powinna stosować leku Valcyte, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli
pacjentka jest w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed przyjęciem leku Valcyte powinna koniecznie
powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu. Przyjmowanie leku Valcyte w ciąży może uszkodzić
nienarodzone dziecko.

Nie przyjmować leku Valcyte w okresie karmienia piersią. Jeśli lekarz chce, aby pacjentka rozpoczęła
kurację lekiem Valcyte, powinna przestać karmić piersią przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku.

Konieczne jest, aby pacjentka w wieku rozrodczym stosowała skuteczną antykoncepcję w okresie
przyjmowania leku Valcyte.
Jeśli mężczyzna stosuje lek Valcyte, powinien w okresie leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu
używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego z partnerką, która mogłaby zajść w ciążę.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych urządzeń czy maszyn, jeśli w
czasie stosowania leku wystąpią u niego zawroty głowy, zmęczenie, drżenia lub uczucie splątania.

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.


3.     Jak stosować lek Valcyte
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

Z tabletkami należy obchodzić się ostrożnie. Nie należy ich przełamywać ani kruszyć. Tabletki należy
połykać w całości, jeśli to możliwe, w trakcie jedzenia. W razie przypadkowego dotknięcia
uszkodzonej tabletki, należy dokładnie umyć ręce wodą i mydłem. Jeśli proszek z tabletki dostanie się
do oczu, należy dokładnie przemyć oczy wodą jałową lub, jeśli jej nie ma, zwykłą.

Należy przestrzegać ilości tabletek zaleconej przez lekarza, aby uniknąć przedawkowania.

Jeśli to możliwe, tabletki Valcyte należy przyjmować w trakcie posiłków - patrz punkt 2.

Dorośli

Zapobieganie chorobie CMV u biorców przeszczepów
Przyjmowanie leku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu. Zwykle zalecana dawka to
2 tabletki RAZ na dobę. Kontynuować taką dawkę leku do100 dni. U pacjentów po przeszczepieniu
nerki lekarz może zalecić przyjmowanie tabletek przez 200 dni.

Leczenie czynnego zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u pacjentów z AIDS (tak zwane
leczenie początkowe)
Zwykle zalecana dawka leku Valcyte to 2 tabletki DWA RAZY na dobę, przyjmowane przez 21 dni
(trzy tygodnie). Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, nie należy przyjmować takiej dawki dłużej niż 21 dni,
ponieważ może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych.

Długotrwałe leczenie zapobiegające nawrotowi aktywnego zapalenia u pacjentów z AIDS z
cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki (tak zwane leczenie podtrzymujące)
Zwykle zalecana dawka leku to 2 tabletki RAZ na dobę. Należy starać się przyjmować tabletki o tej
samej porze każdego dnia. Lekarz zadecyduje jak długo należy przyjmować lek Valcyte. Jeśli nasili
się zapalenie siatkówki w trakcie przyjmowania takiej dawki leku, lekarz może zalecić powtórzenie
leczenia początkowego (jak wyżej) lub zdecydować o podaniu innego leku w celu leczenia zakażenia
CMV.

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie badano stosowania leku Valcyte u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z nieprawidłową czynnością nerek
U pacjentów, u których nerki nie działają prawidłowo, lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej
liczby tabletek na dobę lub może zalecić przyjmowanie leku Valcyte tylko w określone dni tygodnia.
Jest to bardzo ważne, aby przyjmować dokładnie tyle tabletek, ile przepisał lekarz.

Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby
Nie badano stosowania leku Valcyte u pacjentów z nieprawidłową czynnością wątroby.
Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego
Podawanie leku dziecku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu narządu. Zalecona
dawka może się zmieniać w zależności od wielkości dziecka i należy ją podawać RAZ na dobę.
Lekarz prowadzący dobiera odpowiednią dawkę uwzględniając wzrost dziecka, masę ciała i czynność
nerek. Podawanie leku w tej dawce należy kontynuować do 100 dni. Jeśli dziecko jest po
przeszczepieniu nerki, lekarz może zalecić przyjmowanie leku przez 200 dni.

Jeśli dziecko nie jest w stanie połkąć powlekanych tabletek, można podawać lek Valcyte w postaci
proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Valcyte
Jeśli pacjent przyjął lub podejrzewa, że przyjął większą niż zalecona liczbę tabletek, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić do szpitala. Przekroczenie zaleconej dawki może
spowodować wystąpienie poważnych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących krwi lub nerek.
Może być konieczne podjęcie leczenia szpitalnego.

Pominięcie zastosowania leku Valcyte
Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu tabletki, powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, a
następną przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia
pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Valcyte
Nie przerywać stosowania leku dopóki lekarz nie zaleci zakończenia leczenia.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się
do lekarza lub farmaceuty.


4.    Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Reakcje alergiczne
Nagłe i ciężkie reakcje alergiczne na walgancyklowir (wstrząs anafilaktyczny) występują nie częściej
niż u 1 na 100 pacjentów. Jeśli pojawi się którykolwiek z objawów wymienionych poniżej, należy
PRZERWAĆ przyjmowanie leku Valcyte i natychmiast zgłosić się do szpitala:
-       wypukła, swędząca wysypka skórna (pokrzywka);
-       nagły obrzęk gardła, twarzy, ust lub jamy ustnej, mogący spowodować trudności w
        przełykaniu lub oddychaniu;
-       nagły obrzęk dłoni, stóp lub kostek.

Poniżej podane są działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia walgancyklowirem lub
gancyklowirem.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
· Zaburzenia krwi: zmniejszenie we krwi liczby białych krwinek (neutropenia), co może
   powodować zwiększoną skłonność do zakażeń, zmniejszenie we krwi stężenia barwnika
   przenoszącego tlen (niedokrwistość), co może powodować zmęczenie i zadyszkę podczas
   wykonywania ćwiczeń fizycznych.
· Zaburzenia układu oddechowego: krótki oddech lub trudności w oddychaniu (duszność).
· Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 100 pacjentów)
· Zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby leukocytów (białe krwinki, które zwalczają zakażenia) we
   krwi (leukopenia); zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), co może powodować
   wzmożone powstawanie siniaków lub krwawienia; jednoczesne zmniejszenie liczby różnych
   rodzajów krwinek (pancytopenia).
· Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, trudność w zasypianiu (bezsenność), zaburzenia
   odczuwania smaku, osłabienie czucia, uczucie mrowienia lub kłucia na skórze (parestezje), utrata
   czucia w dłoniach lub stopach (neuropatia obwodowa), zawroty głowy, drgawki.
· Zaburzenia oka: ból oczu, obrzęk wewnątrz oka, oddzielenie wyściółki wewnętrznej oka
   (odklejenie siatkówki), widzenie pływających zmętnień.
· Zaburzenia ucha: ból ucha.
· Zaburzenia układu oddechowego: kaszel.
· Zaburzenia żołądka i jelit: nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia i nadmierne
   oddawanie gazów, niestrawność, utrudnione połykanie.
· Zaburzenia skóry: zapalenie skóry, świąd, nocne poty.
· Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból pleców, ból mięśni lub stawów,
   sztywność mięśni, skurcze mięśni.
· Zakażenia: grzybica jamy ustnej (kandydoza), zakażenia wywołane przez bakterie lub wirusy
   znajdujące się we krwi, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie lub zakażenie nerek lub pęcherza
   moczowego.
· Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co można
   stwierdzić dopiero w badaniach krwi.
· Zaburzenia nerek: zmiany w prawidłowej czynności nerek.
· Zaburzenia odżywiania: utrata apetytu (jadłowstręt), zmniejszenie masy ciała.
· Ogólne objawy: zmęczenie, gorączka, ból, ból w klatce piersiowej, uczucie osłabienia, złe
   samopoczucie.
· Zaburzenia psychiczne: depresja, niepokój, uczucie splątania lub zaburzenia myślenia.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
· Zaburzenia serca: zmiany rytmu serca (arytmia).
· Zaburzenia naczyniowe: obniżone ciśnienie krwi, które może prowadzić do zawrotów głowy lub
   omdleń.
· Zaburzenia krwi: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym.
· Zaburzenia układu nerwowego: drżenie.
· Zaburzenia oka: zaczerwienienie, obrzęk oczu (zapalenie spojówek), zaburzenia widzenia.
· Zaburzenia ucha: głuchota.
· Zaburzenia żołądka i jelit: rozdęcie brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki, mogące
   objawiać się silnym bólem brzucha i pleców.
· Zaburzenia skóry: wypadanie włosów (łysienie), swędząca wysypka lub obrzęki (pokrzywka) oraz
   suchość skóry.
· Zaburzenia nerek: występowanie krwi w moczu (krwiomocz), niewydolność nerek.
· Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności enzymu nazywanego aminotransferazą alaninową
   (co można stwierdzić tylko w badaniach krwi).
· Zaburzenia płodności: bezpłodność u mężczyzn.
· Zaburzenia psychiczne: niezwykłe zmiany nastroju lub zachowania, utrata kontaktu z
   rzeczywistością – słyszenie dźwięków lub widzenie rzeczy, których nie ma w danym miejscu
   (omamy), uczucie pobudzenia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
· Zaburzenia krwi: zaburzenia w szpiku kostnym wytwarzania wszystkich rodzajów komórek krwi
  (krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi).

Oddzielenie wyściółki wewnętrznej oka (odklejenie siatkówki), występuje tylko u chorych na AIDS, u
których zakażenie CMV leczone jest lekiem Valcyte.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży są podobne do występujących u dorosłych.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.


5.    Jak przechowywać lek Valcyte

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie na
butelce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.


6.    Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Valcyte

Substancją czynną leku jest 450 mg walgancyklowiru w postaci 496,3 mg chlorowodorku
walgancyklowiru.

Pozostałe składniki (substancje pomocnicze)
tabletka: powidon K30, krospowidon, celuloza mikrokrystaliczna, kwas stearynowy;
otoczka Opadry Pink 15B24005: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, tlenek żelaza
czerwony (E172) i polisorbat 80.

Jak wygląda lek Valcyte i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane są różowe, owalne, po jednej stronie są oznakowane “VGC”, a po drugiej “450”.
Tabletki są pakowane w butelkę, która zawiera 60 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39B
02-672 Warszawa
Polska
Tel. +48 22 345 1888
Faks: +48 22 345 1874

Wytwórca
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Valcyte: Austria, Belgia, Bułgaria, Chorwacja, Cypr, Czechy, Dania, Estonia, Finlandia, Niemcy,
Grecja, Węgry, Islandia, Irlandia, Włochy, Łotwa, Lichtenstein, Litwa, Luksemburg, Malta, Holandia,
Norwegia, Polska, Rumunia, Słowacja, Słowenia, Hiszpania, Szwecja, Wielka Brytania

RoValcyte: Francja, Portugalia

Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2014 r.

Inne źródła informacji

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
http://urpl.gov.pl

                
                        CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.     NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valcyte 450 mg tabletki powlekane.


2.     SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru, co odpowiada 450 mg
walgancyklowiru (Valganciclovirum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.     POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Różowe, wypukłe owalne powlekane tabletki, z napisem „VGC” wytłoczonym z jednej strony i „450”
z drugiej strony.


4.     SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1.   Wskazania do stosowania

Produkt Valcyte wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego
(CMV) zapalenia siatkówki u pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS).

Produkt Valcyte wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u pacjentów niezakażonych
wirusem cytomegalii, którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego
CMV.

4.2.   Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć
przedawkowania leku (patrz punkty 4.4 i 4.9).

Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do
gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg dwa razy na dobę jest równoważna dawce
dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru dwa razy na dobę.

Standardowe dawkowanie u dorosłych

Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka
walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyte 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni,
w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko
toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).

Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem
siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyte 450 mg) podawana raz na
dobę, w miarę możliwości podczas posiłków. Pacjenci, u których zapalenie siatkówki nasili się, mogą
powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego
Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz
na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po
transplantacji. Profilaktyka może być kontynuowana do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4,
4.8 i 5.1).

Dla pacjentów, którzy otrzymali przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką
jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu
10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu.
Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku.

Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny. Konieczne jest
dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Cl kr), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Klirens kreatyniny (ml/min) można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za
pomocą następujących wzorów:

U mężczyzn:                     (140 - wiek [lata]) × (masa ciała [kg])
                        Cl kr = -               ------------------------------------------------------
                                (72) × (0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [mikromol/l])

U kobiet:               Cl kr = 0,85 × wartość Cl kr u mężczyzn

Clkr (ml/min)       Dawka początkowa walgancyklowiru            Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza
                                                                walgancyklowiru

> 60                900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę          900 mg (2 tabletki) raz na dobę

40-59               450 mg (1 tabletka) 2 razy na dobę          450 mg (1 tabletka) raz na dobę

25-39               450 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę           450 mg (1 tabletka) co 2 doby

10-24               450 mg (1 tabletka) co 2 doby               450 mg (1 tabletka) 2 razy w tygodniu

<10                 niezalecana                                 niezalecana

Pacjenci poddawani hemodializie
Dla pacjentów dializowanych (Cl kr < 10 ml/min) nie można podać zaleceń dotyczących właściwego
dawkowania. Dlatego też pacjentom tym nie należy podawać tabletek powlekanych Valcyte (patrz
punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w grupie pacjentów z
niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte u dzieci nie były oceniane
w odpowiednich badaniach klinicznych przeprowadzanych z grupą kontrolną. Obecnie dostępne dane
zawarte są w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można wskazać zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopenią
Przed rozpoczęciem leczenia - patrz punkt 4.4.

Jeśli podczas leczenia produktem Valcyte nastąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy
rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt Valcyte podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków
(patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Valcyte uważany jest za lek potencjalnie teratogenny i
rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami
(patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub
pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i
mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na
walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponieważ budowa chemiczna walgancyklowiru jest podobna do acyklowiru i walacyklowiru, istnieje
możliwość nadwrażliwości krzyżowej na te substancje. Dlatego też stosowanie produktu Valcyte jest
przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na acyklowir i walacyklowir.

Podawanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym
działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie
mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic. Należy zatem
wziąć pod uwagę, że produkt Valcyte może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może
powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Uważa się także, że produkt Valcyte może
powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy. Kobietom w wieku rozrodczym
należy doradzić stosowanie w okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyznom należy
doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali
mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz
punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość.

U pacjentów stosujących produkt Valcyte (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię,
neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku i
niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest
mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie
hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko
rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).

Valcyte należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub
przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych
radioterapii.

W czasie leczenia zaleca się ścisłą kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. U pacjentów
z zaburzoną czynnością nerek wskazana może być dokładniejsza kontrola parametrów
hematologicznych. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub)
małopłytkowość, zaleca się zastosowanie krwiotwórczych czynników i (lub) przerwanie podawania
leku (patrz punkt 4.2).

Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około
60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny
całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami
niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie
rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie
ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru
w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valcyte w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów,
którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli
przyjmą więcej niż zalecono tabletek produktu Valcyte (patrz punkty 4.2 i 4.9).

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od
klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Produktu Valcyte tabletki powlekane nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie
(patrz punkty 4.2 i 5.2).

Notowano występowanie drgawek u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z
cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyte jednocześnie z imipenem i
cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Pacjentów, u których produkt Valcyte stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekami o
znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymi czynność
nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działania toksycznego (patrz
punkt 4.5).

Kontrolowane badanie kliniczne z walgancyklowirem stosowanym w zapobieganiu chorobie
wywołanej wirusem CMV u pacjentów po przeszczepach, szczegółowo opisane w punkcie 5.1, nie
zawiera danych o pacjentach po przeszczepieniu płuc lub jelit. Dlatego doświadczenie u pacjentów z
tego typu przeszczepem jest ograniczone.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje leków z walgancyklowirem
Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z produktem Valcyte. Ponieważ
walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że
interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku
gancyklowiru.
Interakcje leków z gancyklowirem
Imipenem z cylastatyną
Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano
imipenem z cylastatyną. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści
przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.4).

Probenecyd
Równoczesne podawanie probenecydu i doustnie stosowanego gancyklowiru prowadziło do istotnego
statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym – do
istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu leku na organizm (o 40%). Zmiany te
wynikają z interakcji, w której dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania
kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących
równocześnie probenecyd i produkt Valcyte nie występują objawy toksyczności gancyklowiru.

Wpływ gancyklowiru na inne leki
Zydowudyna
Zastosowanie zydowudyny razem z doustnie podawanym gancyklowirem prowadziło do niewielkiego
(17%), lecz istotnego statystycznie zwiększenia AUC zydowudyny. Równoczesne podawanie
zydowudyny przyczyniało się również do statystycznie nieistotnej tendencji do zmniejszania się
stężeń gancyklowiru. Jednak, ponieważ zarówno zydowydyna, jak i gancyklowir, mogą potencjalnie
powodować neutropenię i niedokrwistość, skojarzone leczenie pełnymi dawkami może nie być
tolerowane przez niektórych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dydanozyna
Równoczesne stosowanie gancyklowiru (zarówno dożylnie, jak i doustnie) oraz dydanozyny
powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po doustnym zastosowaniu gancyklowiru w
dawkach 3 i 6 g/dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 84 do 124%. Podobnie,
po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC
dydanozyny o 38 do 67%. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Należy
uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksycznego działania dydanozyny (patrz
punkt 4.4).

Mykofenolan mofetylu
Opierając się na wynikach badania po podaniu pojedynczym zalecanej dawki dożylnej gancyklowiru i
doustnej dawki mykofenolanu mofetylu (MMF) oraz znanego wpływu zaburzonej czynności nerek na
farmakokinetykę MMF i gancyklowiru, podczas równoczesnego stosowania tych dwóch substancji
(które współzawodniczą w procesie wydalania kanalikowego w nerkach) należy spodziewać się
zwiększenia stężeń fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) i gancyklowiru.
Ponieważ jednocześnie nie są spodziewane istotne zmiany farmakokinetyki kwasu mykofenolowego
(MPA), nie zachodzi konieczność zmiany dawkowania MMF. Jeśli gancyklowir i MMF stosowane są
równocześnie u chorych z zaburzoną czynnością nerek, dawkowanie gancyklowiru należy
monitorować, a pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją. Zarówno MMF jak i
gancyklowir mogą spowodować wystąpienie neutropenii i leukopenii, dlatego należy kontrolować, czy
u pacjentów nie występują nasilone objawy toksyczności.

Zalcytabina
Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu
gancyklowiru i zalcytabiny. Ponieważ zarówno walgancyklowir, jak i zalcytabina mogą powodować
neuropatię obwodową, należy obserwować czy u pacjentów nie występują takie zmiany.

Stawudyna
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji po równoczesnym podaniu stawudyny i doustnej
postaci gancyklowiru.
Trimetoprym
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu
trimetoprymu i doustnej postaci gancyklowiru. Pomimo to istnieje możliwość nasilenia toksyczności,
ponieważ obie substancje hamują czynność szpiku kostnego. Dlatego równocześnie stosować te
substancje można tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają istniejące ryzyko.

Inne leki przeciwretrowirusowe
Jest mało prawdopodobne aby walgancyklowir w stężeniach leczniczych działał antagonistycznie lub
synergicznie na hamowanie albo HIV – podczas jednoczesnego stosowania z gancyklowirem, albo
CMV – podczas jednoczesnego stosowania z różnymi lekami przeciwretrowirusowymi. Interakcje
metaboliczne, np. z inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy
(NNRTI) są mało prawdopodobne, ponieważ cytochrom P450 nie bierze udziału ani w metabolizmie
walgancyklowiru, ani gancyklowiru.

Inne możliwe interakcje lekowe
Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli walgancyklowir jest podawany równocześnie lub
bezpośrednio przed przyjęciem czy po przyjęciu innych leków hamujących replikację w populacjach
szybko dzielących się komórek, takich jak występujące w szpiku kostnym, jądrach, warstwie
rozrodczej skóry i błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Do leków tych należą dapson,
pentamidyna, flucytozyna, winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, amfoterycyna B, połączenie
trimetoprymu i sulfonamidu, analogi nukleozydów i hydroksymocznik.

Ponieważ gancyklowir jest wydalany przez nerki (patrz punkt 5.2), jego toksyczność może się nasilać
podczas równoczesnego stosowania walgancyklowiru z lekami, które zmniejszają klirens nerkowy
gancyklowiru, powodując zwiększenie jego stężenia w organizmie. Klirens nerkowy gancyklowiru
może być zmniejszony w dwóch mechanizmach: (a) nefrotoksyczność spowodowana takimi
substancjami, jak cydofowir i foskarnet, oraz (b) kompetycyjne hamowanie aktywnego wydzielania
kanalikowego w nerkach, np. przez inne analogi nukleozydów.

Dlatego też wszystkie takie leki można stosować równocześnie z walgancyklowirem jedynie
wówczas, jeżeli spodziewana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania produktu Valcyte u kobiet w ciąży. Jego aktywny metabolit,
gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm
działania i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na
zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi.

Produktu Valcyte nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki
przewyższa potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka, jednak nie można wykluczyć możliwości
wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego
niemowlęcia. Dlatego konieczne jest przerwanie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania w okresie leczenia
skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyzn należy poinformować, aby w okresie leczenia i przez co
najmniej 90 dni później, stosowali mechaniczne metody antykoncepcji, chyba że jest pewne, że
partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
     mechanicznych w ruchu

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i
obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

W czasie leczenia produktem Valcyte i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić drgawki, nadmierne
uspokojenie, zawroty głowy, bezład i (lub) stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one
zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów
mechanicznych i obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym
stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że wszelkie działania niepożądane
związane z przyjmowaniem gancyklowiru będą również występować w przypadku walgancyklowiru.
Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w związku z podawaniem walgancyklowiru w
badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru. Najczęściej
występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania walgancyklowiru u
dorosłych były neutropenia, niedokrwistość oraz biegunka.

Podawanie walgancyklowiru związane jest z większym ryzykiem występowania biegunki niż podanie
dożylne gancyklowiru. Dodatkowo stosowanie walgancyklowiru jest związane z większym ryzykiem
wystąpienia neutropenii i leukopenii niż podanie doustne gancyklowiru.

Ciężka neutropenia (<500 komórek/l) jest obserwowana częściej u pacjentów z zapaleniem siatkówki
wywołanym przez wirus CMV, leczonych walgancyklowirem, niż u pacjentów po przeszczepach
narządów miąższowych, otrzymujących walgancyklowir.

Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących
walgancyklowiru i gancyklowiru w postaci doustnej lub gancyklowiru w postaci dożylnej
przedstawiono w poniższej tabeli. Wymienione działania niepożądane obserwowano w badaniach
klinicznych u pacjentów zakażonych AIDS w leczeniu początkowym lub podtrzymującym zapalenia
siatkówki wywołanego wirusem CMV lub u pacjentów z przeszczepami wątroby, nerek lub serca w
zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirus CMV. Określenie (ciężki) umieszczane w nawiasach w
tabeli oznacza, że dane działanie niepożądane obserwowano ze wskazaną częstością zarówno w
nasileniu lekkim (umiarkowanym), jak i ciężkim (zagrażającym życiu).

Działania niepożądane w każdej grupie częstości są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości.

Klasyfikacja układów i     Bardzo często         Często             Niezbyt często      Rzadko
narządów                   (≥1/10)               (≥1/100 do <1/10) (≥1/1 000 do         (≥1/10 000 do
                                                                    <1/100)             <1/1000)
Zakażenia i zarażenia                            Kandydoza jamy
pasożytnicze                                     ustnej, posocznica
                                                 (bakteriemia lub
                                                 wiremia),
                                                 zapalenie tkanki
                                                 łącznej, zakażenie
                                                 układu
                                                 moczowego
Zaburzenia krwi i układu (Ciężka)                Ciężka             Uszkodzenie         Anemia
chłonnego                neutropenia,            niedokrwistość,    czynności szpiku    aplastyczna
                         niedokrwistość          (ciężka)           kostnego
                                                 trombocytopenia,
                                      (ciężka)
                                      leukopenia,
                                      (ciężka)
                                      pancytopenia
Zaburzenia układu                                           Reakcje
immunologicznego                                            anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu                Zmniejszenie
i odżywiania                          łaknienia,
                                      jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne                 Depresja,             Pobudzenie,
                                      niepokój,             zaburzenia
                                      splątanie,            psychotyczne,
                                      zaburzenia            halucynacje
                                      logicznego
                                      myślenia
Zaburzenia układu                     Ból głowy,            Drżenie
nerwowego                             bezsenność,
                                      zaburzenia
                                      odczuwania
                                      smaku, osłabienie
                                      czucia, parestezje,
                                      neuropatia
                                      obwodowa,
                                      zawroty głowy,
                                      drgawki
Zaburzenia oka                        Obrzęk plamki         Zaburzenia
                                      żółtej, odklejenie    widzenia,
                                      siatkówki,            zapalenie
                                      zmętnienia w          spojówek
                                      ciele szklistym,
                                      ból oka
Zaburzenia ucha i                     Ból ucha              Głuchota
błędnika
Zaburzenia serca                                            Arytmia
Zaburzenia naczyniowe                                       Niedociśnienie
                                                            tętnicze
Zaburzenia oddechowe, Duszność        Kaszel
klatki piersiowej i
śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka   Nudności,             Rozdęcie
                                      wymioty, ból          brzucha,
                                      brzucha, ból          owrzodzenie
                                      nadbrzusza,           jamy ustnej,
                                      niestrawność,         zapalenie trzustki
                                      zaparcia, wzdęcia
                                      z oddawaniem
                                      wiatrów,
                                      utrudnione
                                      połykanie
Zaburzenia wątroby i                  (Ciężkie)             Zwiększenie
dróg żółciowych                       zaburzenia            aktywności
                                      czynności             aminotransferazy
                                      wątroby,              alaninowej
                                      zwiększenie we
                                             krwi aktywności
                                             fosfatazy
                                             alkalicznej i (lub)
                                             aminotransferazy
                                             asparaginianowej
Zaburzenia skóry i tkanki                    Zapalenie skóry, Łysienie,
podskórnej                                   nocne poty, świąd pokrzywka,
                                                                 sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-                        Bóle pleców, bóle
szkieletowe i tkanki                         mięśni, bóle
łącznej                                      stawów, skurcze
                                             mięśni
Zaburzenia nerek i dróg                      Zmniejszenie        Krwiomocz,
moczowych                                    klirensu            niewydolność
                                             kreatyniny,         nerek
                                             zaburzenie
                                             czynności nerek
Zaburzenia układu                                                Bezpłodność u
rozrodczego i piersi                                             mężczyzn
Zaburzenia ogólne i                          Zmęczenie,
stany w miejscu podania                      gorączka,
                                             dreszcze, ból, ból
                                             w klatce
                                             piersiowej, złe
                                             samopoczucie,
                                             osłabienie
Badania diagnostyczne                        Zmniejszenie
                                             masy ciała,
                                             zwiększenie
                                             stężenia
                                             kreatyniny we
                                             krwi
Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem zagrażającym życiu.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania walgancyklowiru u dzieci są ograniczone (patrz również punkt 5.1 i 5.2).
W poniższej tabeli przedstawiono podsumowanie wszystkich zdarzeń niepożądanych, jakie wystąpiły
u więcej niż 10% (bardzo częste) wszystkich leczonych dzieci.

                                             Bardzo częste zdarzenia niepożądane zgłaszane
  Klasyfikacja układów i narządów
                                                         w badaniach klinicznych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego       Niedokrwistość, neutropenia
Zaburzenia naczyniowe                    Nadciśnienie
Zaburzenia oddechowe, klatki             Zakażenia górnych dróg oddechowych
piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit               Biegunka, nudności, wymioty, zaparcie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu      Gorączka, odrzucanie przeszczepu
podania
4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru
U jednego dorosłego pacjenta wystąpiło, zakończone zejściem śmiertelnym, zahamowanie czynności
szpiku kostnego (aplazja szpiku) po kilku dniach podawania dawek co najmniej dziesięciokrotnie
wyższych niż zalecane u tego pacjenta stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (zmniejszony
klirens kreatyniny).

Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może także spowodować zwiększenie jego
toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Hemodializa i nawadnianie mogą wpływać korzystnie na zmniejszenie stężenia leku w osoczu u
pacjentów, którym podano zbyt wysoką dawkę walgancyklowiru (patrz punkt 5.2).

Doświadczenie związane z przedawkowaniem dożylnej postaci gancyklowiru
Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie podczas badań klinicznych oraz po
wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń
niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiły jeden lub kilka z poniższych zdarzeń
niepożądanych:

-    toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku
     kostnego, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia;
-    toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby;
-    toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej
     zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny;
-    toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty;
-    toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki.


5.   WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy);
kod ATC: J05A B14.

Mechanizm działania

Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym,
walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i
wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje
replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące
zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i
HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV),
wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV).

W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez
wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, zachodząca
z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest
następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w
komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu
zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ
fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje
przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.
Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w dwóch
mechanizmach: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do
łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu
gancyklowiru do DNA wirusa, powodujące zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania
łańcucha wirusowego DNA.

Działanie przeciwwirusowe

Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieści
się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Działanie przeciwwirusowe produktu Valcyte wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ze
świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie
odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55)
wśród leczonych produktem Valcyte przez 4 tygodnie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
W jednym z badań, pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki
przydzielano losowo do grup otrzymujących dawki początkowe 900 mg 2 razy na dobę produktu
Valcyte lub dożylnie gancyklowir podawany 2 razy na dobę w dawkach 5 mg/kg mc. Proporcje
pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
w 4. tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentów z
progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem.

Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymujące
produktem Valcyte podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momentu
randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupie
otrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyte wyniósł 226 (160) dni, a w grupie
otrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymującą produktu Valcyte -
219 (125) dni.

Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu
W podwójnie ślepym, podwójnie symulowanym badaniu porównawczym, uczestniczyli pacjenci po
przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płuca i po przeszczepieniu
żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wywołanej
przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo Valcyte (900 mg, raz na dobę) lub doustnie
gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę). Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i
kontynuowano przez kolejne 100 dni. Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV wraz z
inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy po przeszczepieniu wyniosła
odpowiednio 12,1% u pacjentów stosujących Valcyte (n=239) i 15,2% u pacjentów (n=125)
stosujących doustnie gancyklowir. Znacząca większość przypadków wystąpiła po zaprzestaniu
profilaktyki (po dniu 100.) i notowano je znacznie później w grupie pacjentów otrzymujących
walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość wystąpienia
ostrego odrzucenia przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła 29,7% u pacjentów z grupy
otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość
utraty przeszczepów w obu grupach była podobna i wynosiła 0,8% pacjentów.

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczego
produktu Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z
grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+/B-) przeprowadzono podwójnie zaślepione,
kontrolowane placebo badanie kliniczne. Pacjenci byli przydzieleni losowo (w stosunku 1:1) do
ramion badania i rozpoczynali przyjmowanie tabletek Valcyte (900 mg raz na dobę) w ciągu 10 dni po
przeszczepieniu, po czym kontynuowali stosowanie zapobiegawcze albo do 200. dnia po
przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo.

Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy po
przeszczepieniu przedstawia poniższa tabela.

Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba
CMV1 (populacja ITT) A
                              Walgancyklowir            Walgancyklowir        Różnice między
                            900 mg raz na dobę        900 mg raz na dobę         badanymi
                              100 dni (N=163)           200 dni (N=155)           grupami
Pacjenci z potwierdzoną          71 (43,6%)                36 (23,2%)              20,3%
lub podejrzewaną chorobą         [35,8%; 51,5%]          [16,8%; 30,7%]        [9,9%; 30,8%]
CMV2
Pacjenci z potwierdzoną          60 (36,8%)                25(16,1%)               20,7%
chorobą CMV                   [29,4%; 44,7%]             [10,7%; 22,9%]      [10,9%; 30,4%]
1
  Choroba CMV jest określana jako zespół CMV lub inwazyjna choroba CMV.
2
  Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV. Podejrzewana choroba CMV
oznacza brak oceny w 52 tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMV do tego czasu.
A
  Wyniki badania po 24 miesiącach są spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadków potwierdzonej lub
podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktyki w porównaniu do 34,2% w ramieniu
200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupami wynosiła 14,3% [3,2 %; 25,3%].

U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła
się choroba CMV po zastosowaniu profilaktyki CMV produktem Valcyte do 200. dnia po
przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali profilaktykę produktem Valcyte do
100. dnia po przeszczepieniu.
Przeżycie przeszczepu jak również częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były podobne
w obydwu grupach badanych. 12-miesięczne przeżycie przeszczepu wynosiło 98,2% (160/163) w
100-dniowym schemacie dawkowania leku i 98,1% (152/155) w schemacie 200-dniowym. Do 24.
miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucania przeszczepu, wszystkie w
100-dniowym schemacie dawkowania. Częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją w ciągu
12 miesięcy po przeszczepieniu była na poziomie 17,2% (28/163) w 100-dniowym schemacie
dawkowania i 11,0% (17/155) w schemacie 200-dniowym. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu
zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w 200-dniowym schemacie dawkowania.

Oporność wirusa na lek

W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojść
do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem
kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) genem
polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas
gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe
działające również na polimerazę wirusa.

Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL) wyizolowanych od 148
pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, biorących udział w jednym z badań
klinicznych wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawiera mutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12
i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.

Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów
Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynną
Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkach
PMNL (1) w 100. dniu (koniec profilaktycznego podawania leku oraz (2) w przypadkach, w których
podejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Z pośród 245 pacjentów
włączonych do grupy otrzymującej walgancykowir, w 100. dniu w dostępnych do badania próbkach
pochodzących od 198 pacjentów nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir.
Natomiast w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, stwierdzono 2 przypadki
oporności na gancyklowir w 103 przebadanych próbach (1,9%).

W grupie 245 pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir
przebadano próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono wystąpienia
mutacji oporności na lek. Wśród 127 pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy otrzymującej
gancyklowir przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV, wśród nich
stwierdzono 2 przypadki mutacji oporności na lek, z czego wynika, że częstość występowania
oporności wynosi 6,9%.

Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu
Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, otrzymanych z wirusa pobranego od 72
pacjentów, którzy spełnili kryteria oporności: pacjenci z wiremią (> 600 kopii/ml) po zakończeniu
profilaktyki i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12 miesiąca (52 tygodni) po
przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację skutkującą opornością
na gancyklowir.

Dzieci i młodzież

W badaniu II fazy oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po
przeszczepieniu narządów miąższowych (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), otrzymujących
walgancyklowir raz na dobę do 100 dni zgodnie z wzorem określającym dawkę, wykazano, że
całkowity wpływ leku na organizm jest podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz p. 5.2). Okres
obserwacji po leczeniu trwał 12 tygodni. Na początku status serologiczny CMV u dawców i biorców
przedstawiał się następująco: D+ i R– u 40%, D+ i R+ u 38%, D– i R+ u 19% i D– i R– u 3%
pacjentów. Wiremię CMV stwierdzono u 7 pacjentów. Obserwowane działania niepożądane były
podobne do obserwowanych u dorosłych (patrz 4.8). Dane te są zbyt ograniczone, aby umożliwiły
wyciąganie wniosków dotyczących skuteczności lub zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci.

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru w pojedynczej dawce
(zakres dawek 14-16-20 mg/kg mc./dawkę) badano u 24 noworodków (w wieku 8-34 dni) z objawową
wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2). Noworodki były przez 6-tygodni leczone
przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodni walgancyklowir doustnie, a
przez pozostałe 2 tygodnie - gancyklowir i.v. Pozostałym 5 pacjentów podawano i.v. gancyklowir
przez dłuższy czas trwania badania. W tym wskazaniu terapeutycznym nie jest obecnie zalecane
stosowanie walgancyklowiru. Schemat badania i otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby
umożliwić wyciąganie właściwych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
walgancyklowiru.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi
serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem
siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych.

Wchłanianie
Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko
i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity
wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Bezwzględna biodostępność
gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi ok. 60%, a uzyskane tą drogą działanie
gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz
tabela poniżej). Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg
gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6-8%.
Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV
Całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu
gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień przedstawia się następująco:

                                Gancyklowir             Walgancyklowir (900 mg, doustnie)
         Parametr             (5 mg/kg mc., iv.)                    n = 25
                                   n = 18              Gancyklowir          Walgancyklowir
AUC(0-12 h) (μg·h/ml)             28,6  9,0            32,8  10,1                 0,37  0,22

Cmax (μg/ml)                      10,4  4,9             6,7  2,1                  0,18  0,06

Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji
cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm
(AUC).

Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego
Stan stacjonarny całkowitego wpływu gancyklowiru na organizm po codziennym doustnym
przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu
miąższowego, wynosi:

                               Gancyklowir              Walgancyklowir (900 mg, raz na dobę)
      Parametr           (1000 mg 3 razy na dobę)                    n = 161
                                  n = 82                           Gancyklowir
                                                                    46,3  15,2
AUC(0-24 h) (μg·h/ml)           28,0  10,9
                                                                        5,3  1,5
Cmax (μg/ml)                      1,4  0,5

Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ
gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był
podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru.

Wpływ pokarmu
Proporcjonalną zależność wartości AUC gancyklowiru od dawki po podaniu walgancyklowiru w
zakresie dawek od 450 do 2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem. Kiedy
walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe zarówno
średnie wartości AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i średnie wartości Cmax (ok. 14%) niż podczas
przyjmowania leku na czczo. Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na
organizm, jeśli Valcyte przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych produkt Valcyte
podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valcyte razem z
pożywieniem (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja
Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących
wiązania produktu Valcyte z białkami. Wiązanie gancyklowiru z białkami osocza wynosiło 1 do 2% w
zakresie stężeń od 0,5 do 51 μg/ml. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po
podaniu dożylnym wynosiła 0,680  0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformacja
Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto
żadnych innych metabolitów. Z żadnego z metabolitów znaczonego radioaktywnie gancyklowiru
podanego doustnie (w pojedynczej dawce 1000 mg), nie pochodziło więcej niż 1 do 2%
radioaktywności stwierdzanej w kale lub moczu.

Eliminacja
Po podaniu produktu Valcyte, główną drogą eliminacji jego metabolitu – gancyklowiru - jest
wydalanie przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego.
Klirens nerkowy stanowi 81,5%  22% (n = 70) ogólnoustrojowego klirensu gancyklowiru. Okres
półtrwania gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi 4,1  0,9 godziny u pacjentów
zakażonych HIV i CMV.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek
Zaburzenie czynności nerek powodowało zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałego z
walgancyklowiru i odpowiednie wydłużenie końcowego okresu półtrwania. Dlatego u pacjentów z
osłabioną czynnością nerek, konieczna jest modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4).

Pacjenci poddawani hemodializie
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valcyte 450 mg tabletki powlekane u
pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ indywidualnie dobrane dawki produktu dla tych
pacjentów są mniejsze niż dawka podawana w tabletce 450 mg. Dlatego u tych pacjentów nie należy
stosować produktu Valcyte tabletki powlekane (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu Valcyte tabletki
powlekane u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny
wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki, i z tego względu
nie sformułowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież
W badaniu II fazy oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po
przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63) walgancyklowir
podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach
różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u
dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na
wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek. Średni całkowity klirens
wynosił 5,3 l/h (88,3 ml/min) u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 70,4 ml/min.
W poniższej tabeli przedstawiono średnie wartości Cmax, t½ i AUC oraz odchylenie standardowe w
zależności od wieku, w porównaniu do wyników u dorosłych.

                              Dorośli*                                 Dzieci
    Parametr                  ≥ 18 lat               ≤ 2 lata      > 2 - < 12 lat       ≥ 12 lat
farmakokinetyczny             (n=160)                (n=17)           (n=21)            (n=25)

AUC0-24h (g.h/ml)          46,3  15,2          64,3 ± 29,2        59,2 ± 15,1       50,3 ± 15,0

Cmax (g/ml)                  5,3  1,5           10,3 ± 3,3         9,4 ± 2,7          8,0 ± 2,4

Klirens (l/h)                12,7 ± 4,5           2,5 ± 2,4          4,5 ± 2,9          6,4 ± 2,9
t1/2 (h)                      6,5 ± 1,4           3,1 ±1,4           4,1 ± 1,3          5,5 ± 1,1

* uzyskane z raportu badania PV 16000
Jednorazowa dawka dobowa produktu Valcyte została ustalona w zależności od powierzchni ciała
(BSA) oraz klirensu kreatyniny Clkr, wyliczonego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i jest
obliczona według poniższego wzoru:

     dawka u dzieci (mg) = 7  BSA  Clkr (wyliczony wg zmodyfikowanego wzoru Schwartza),

gdzie
                                                                  wzrost (cm)  masa (kg)
        powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: BSA (m2 ) 
                                                                   k  wzrost (cm)
klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza (ml/min/1,73 m2) = -                  ---------------------------
                                                             stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)


gdzie k = 0,45 dla pacjentów < 2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i dziewczynek w
wieku od 2 do 16 lat i 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat.

Nie należy przekroczyć dawki dla dorosłych wynoszącej 900 mg. Ponadto, jeśli klirens kreatyniny
obliczony wg wzoru Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73 m2, do równania należy wstawić
maksymalnie wartość 150 ml/min/1,73 m2. Należy zaznaczyć, że wzór do obliczania dawki dla dzieci
ustalono tylko na postawie danych farmakokinetycznych i nie został on zweryfikowany w badaniach
oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (patrz 5.1).

Farmakokinetykę gancyklowiru oceniano również w grupie 24 noworodków w wieku od 8 do 34 dni z
objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową. Wszyscy pacjenci otrzymali gancyklowir w
dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy
czym dawka walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w
zakresie od 14 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka 16 mg/kg mc. dwa razy na dobę
walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego zapewniała podobny
całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc.
dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych
skutecznej dawki 5 mg/kg mc. W poniższej tabeli przedstawiono medianę wartości AUC, Cmax, t½ oraz
odchylenie standardowe w porównaniu do wyników u dorosłych.

                                Dorośli
                                                                       Noworodki
    Parametr
                         5 mg/kg mc. GAN          6 mg/kg mc. GAN             16 mg/kg mc. VAL
farmakokinetyczny
                        w dawce pojedynczej       dwa razy na dobę             dwa razy na dobę
                               (n=8)                   (n=19)                       (n=19)
AUC-∞ (mg.h/l)              25,4 ±4,32                    -
AUC12 h (mg.h/l)                 -                   38,2 ± 42,7                   30,1 ± 15,1
Cmax (g/ml)                9,03 ±1,26               12,9 ± 21,5                   5,44 ± 4,04
t1/2 (h)                    3,32 ±0,47               2,52 ± 0,55                   2,98 ± 1,26
GAN = gancyklowir, i.v.
VAL = walgancyklowir, doustnie


Model farmakokinetyczny świadczy o tym, że typowe wartości klirensu (l/h), objętości dystrybucji (l)
i biodostępności gancyklowiru u noworodków wynoszą odpowiednio: 0,146  masa ciała1,68,
1,15  masa ciała i 54%. Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące
skuteczności lub zaleceń co do dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru
będzie takie samo jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczność walgancyklowiru w badaniach
przedklinicznych była taka sama jak toksyczność gancyklowiru; całkowity wpływ gancyklowiru był
porównywalny lub mniejszy od występującego u ludzi otrzymujących dawki początkowe.

Stwierdzono nieodwracalne zmiany: gonadotoksyczność (ubytek komórek jąder) i nefrotoksyczność
(mocznica, zwyrodnienie komórek) oraz zmiany przemijające: mielotoksyczność (niedokrwistość,
neutropenia, limfocytopenia) i toksyczne działanie na przewód pokarmowy (martwica komórek błony
śluzowej).

Dalsze badania wykazały, że gancyklowir jest środkiem mutagennym, rakotwórczym, teratogennym,
embriotoksycznym, aspermatogennym (tj. zaburzającym płodność u mężczyzn) i ograniczającym
płodność u kobiet.


6.       DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki                                   Otoczka tabletki
Powidon K30                                      Powłoka typu Opadry Pink 15B24005
Krospowidon                                      zawierająca:
Celuloza mikrokrystaliczna                       Hypromelozę
Kwas stearynowy                                  Tytanu dwutlenek (E171)
                                                 Makrogol 400
                                                 Tlenek żelaza czerwony (E172)
                                                 Polisorbat 80

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie ma konieczności przechowywania produktu leczniczego w szczególnych warunkach.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym
przed otwarciem przez dzieci, z wacikiem wewnątrz.

60 tabletek.

6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
      DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39 B
02-672 Warszawa, Polska


8.    NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Pozwolenia: 15878


9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
      / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

06.08.2009 r.

10.   DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
      CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20 czerwca 2013
OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH
PUDEŁKO TEKTUROWE


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane
Valganciclovirum


2.    ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (YCH)

Każda tabletka zawiera 450 mg walgancyklowiru (w postaci chlorowodorku walgancyklowiru)

3.    WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH



4.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 tabletek powlekanych


5.    SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Do stosowania doustnego
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku


6.    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
      W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci


7.     INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE




8.    TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności


9.    WARUNKI PRZECHOWYWANIA



10.   SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
      PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
      WŁAŚCIWE
11.   NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Podmiot odpowiedzialny:
Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39 B
02-672 Warszawa
Polska


12.   NUMER(NUMERY) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Pozwolenia: 15878


13.   NUMER SERII

Nr serii


14.   KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Lek wydawany na receptę


15.   INSTRUKCJA UŻYCIA



16.   INFORMACJA PODANA BRAJLEM

valcyte 450 mg
INFORMACJE ZAMIESZCZANE OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

BUTELKA


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane

Valganciclovirum

Do stosowania doustnego


2.         SPOSÓB PODAWANIA


3.    TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności


4.    NUMER SERII

Nr serii


5.   ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY
JEDNOSTEK

60 tabletek powlekanych


6.    INNE
ULOTKA DLA PACJENTA
                 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

                             VALCYTE, 450 mg, tabletki powlekane

                                         Valganciclovirum

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje
ważne dla pacjenta.
-    Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
-    Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa
     informacja.
-    Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż
     może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same.
-    Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
     niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.


Spis treści ulotki:
1.    Co to jest lek VALCYTE i w jakim celu się go stosuje
2.    Informacje ważne przed zastosowaniem leku VALCYTE
3.    Jak stosować lek VALCYTE
4.    Możliwe działania niepożądane
5.    Jak przechowywać lek VALCYTE
6.    Zawartość opakowania i inne informacje


1.    Co to jest lek VALCYTE i w jakim celu się go stosuje

VALCYTE należy do grupy leków, których działanie polega na bezpośrednim zapobieganiu
namnażaniu się wirusów. Walgancyklowir, który jest substancją czynną tabletek, ulega w organizmie
przemianie do gancyklowiru. Gancyklowir zapobiega rozmnażaniu się wirusa, zwanego
cytomegalowirusem (CMV), i zakażaniu zdrowych komórek organizmu. U pacjentów, u których
czynność układu odpornościowego jest osłabiona, wirus CMV może powodować zakażenia różnych
narządów. Może to być groźne dla życia.

Lek VALCYTE jest stosowany:
   - w początkowym i podtrzymującym leczeniu zapalenia siatkówki, wywołanym przez CMV u
      pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS). Zakażenie siatkówki wirusem
      CMV może spowodować trwałe uszkodzenie oka, prowadzące do pogorszenia wzroku, a
      nawet ślepoty.
   - w zapobieganiu zakażeniom wywołanym przez CMV u pacjentów niezakażonych CMV,
      którzy otrzymali przeszczepiony narząd miąższowy od dawców zakażonych CMV.


2.    Informacje ważne przed zastosowaniem leku VALCYTE

Kiedy nie stosować leku VALCYTE:
-    jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na walgancyklowir lub którykolwiek z pozostałych
     składników tego leku (wymienione w punkcie 6);
-    jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na gancyklowir, acyklowir lub walacyklowir, które są
     lekami stosowanymi w leczeniu innych zakażeń wirusowych;
-    jeśli pacjentka karmi piersią.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania VALCYTE należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek VALCYTE
-    jeśli u pacjenta występuje zmniejszona liczba krwinek białych, czerwonych lub płytek krwi
     (małych komórek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi); lekarz prowadzący skieruje
     pacjenta na badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku VALCYTE oraz na dodatkowe
     badania krwi w czasie trwania leczenia;
-    jeśli pacjent jest w trakcie radioterapii lub hemodializy
-    jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Lekarz prowadzący może przepisać pacjentowi
     zmniejszoną dawkę i może zlecać regularne badania krwi podczas leczenia
-    jeśli pacjent aktualnie przyjmuje gancyklowir w postaci kapsułek i lekarz zdecydował o zmianie
     leku na VALCYTE w postaci tabletek powlekanych. Jest niezwykle ważnym, aby nie
     przyjmować większej liczby tabletek, niż zalecił lekarz, w celu uniknięcia ryzyka
     przedawkowania leku.

Dzieci i młodzież
Obecnie badania nie pokazują wystarczająco jak lek działa u dzieci.

Inne leki i VALCYTE
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również
tych, które wydawane są bez recepty.

Jednoczesne przyjmowanie leku VALCYTE razem z innymi lekami może mieć wpływ na stężenie
leku we krwi i może spowodować wystąpienie szkodliwych działań. Należy poinformować lekarza,
jeśli pacjent aktualnie przyjmuje jakikolwiek lek zawierający:

-     imipenem z cylastatyną (lek przeciwbakteryjny); przyjmowanie ich razem z lekiem VALCYTE
      może spowodować drgawki;
-     zalcytabinę, zydowudynę, dydanozynę lub inne podobne rodzaje leków stosowane w leczeniu
      AIDS;
-     probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); podczas jednoczesnego stosowania probenecydu i
      leku VALCYTE może zwiększać się stężenie gancyklowiru we krwi.
-     mykofenolan mofetylu (stosowany po przeszczepieniach narządów);
-     winkrystynę, winblastynę, adriamycynę, hydroksymocznik lub podobne leki stosowane w
      leczeniu chorób nowotworowych;
-     cydofowir, foskarnet lub analogi nukleozydowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych;
-     trimetoprim, połączenia trimetoprimu z sulfonamidami i dapson (leki przeciwbakteryjne);
-     pentamidynę (lek stosowany w leczeniu chorób pasożytniczych lub zakażeń płuc)
-     flucytozynę lub amfoterycynę-B (leki przeciwgrzybiczne).


Stosowanie leku VALCYTE z jedzeniem i piciem
VALCYTE należy przyjmować w czasie posiłków. Jeśli nie można przyjmować posiłków z
jakiejkolwiek przyczyny, należy stale przyjmować zwykłą dawkę leku VALCYTE.

Ciąża,karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży, nie powinna stosować leku VALCYTE, chyba że lekarz zaleci inaczej.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę, przed przyjęciem leku VALCYTE powinna
koniecznie powiadomić o tym lekarza prowadzącego. Przyjmowanie leku VALCYTE w ciąży może
uszkodzić nienarodzone dziecko.

Nie wolno przyjmować leku VALCYTE, jeśli pacjentka karmi piersią. Jeśli lekarz chce rozpocząć
leczenie lekiem VALCYTE, pacjentka powinna przestać karmić piersią przed rozpoczęciem
przyjmowania tego leku.
Koniecznym jest, aby kobiety w wieku rozrodczym w okresie przyjmowania leku VALCYTE
stosowały skuteczną antykoncepcję.

Mężczyźni w czasie trwania leczenia lekiem VALCYTE i przez 90 dni po jego zakończeniu powinni
używać prezerwatyw podczas stosunku płciowego z partnerką, która mogłaby zajść w ciążę.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych urządzeń czy maszyn, jeśli wystąpią zawroty
głowy, zmęczenie, drżenia lub uczucie splątania w czasie stosowania leku.

Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.


3.    Jak stosować lek VALCYTE

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

Z tabletkami należy obchodzić się ostrożnie. Nie należy ich przełamywać ani kruszyć. Tabletki należy
połykać w całości, jeśli to możliwe, w trakcie jedzenia. W razie przypadkowego dotknięcia
uszkodzonej tabletki, należy dokładnie umyć ręce wodą i mydłem. Jeśli proszek z tabletki dostanie się
do oczu, należy dokładnie przemyć oczy wodą jałową lub, jeśli jej nie ma, zwykłą.

Należy przestrzegać ilości tabletek zaleconej przez lekarza, aby uniknąć przedawkowania.

Jeśli to możliwe, tabletki VALCYTE powinny być przyjmowane w trakcie posiłków - patrz punkt 2.

Dorośli:

Zapobieganie chorobie CMV u biorców przeszczepów
Przyjmowanie leku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu. Zwykle zalecana dawka to
2 tabletki RAZ na dobę. Należy kontynuować taką dawkę leku do100 dni po transplantacji. U
pacjentów po przeszczepieniu nerki lekarz może zalecić przyjmowanie tabletek przez 200 dni.

Leczenie aktywnego zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u pacjentów z AIDS
(nazywane leczeniem początkowym)
Zwykle zalecana dawka leku Valcyte to 2 tabletki DWA RAZY na dobę, przyjmowane przez 21 dni
(trzy tygodnie). Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, nie należy przyjmować takiej dawki dłużej niż 21 dni,
ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dłuższe leczenie zapobiegające nawrotowi aktywnego zapalenia u pacjentów z AIDS z
cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki (nazywane leczeniem podtrzymującym)
Zwykle zalecana dawka leku to 2 tabletki RAZ na dobę. Należy starać się przyjmować tabletki o tej
samej porze każdego dnia. Lekarz zadecyduje jak długo należy przyjmować lek VALCYTE. Jeśli
nastąpi pogorszenie zapalenia siatkówki w trakcie przyjmowania takiej dawki leku, lekarz może
zalecić powtórzenie leczenia początkowego (jak wyżej) lub zdecydować o włączeniu innego leku w
celu leczenia zakażenia CMV.

Pacjenci w podeszłym wieku
VALCYTE nie był badany u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z nieprawidłową czynnością nerek
U pacjentów, u których nerki nie działają prawidłowo, lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej
liczby tabletek na dobę lub może zalecić przyjmowanie leku VALCYTE tylko w określone dni
tygodnia. Jest to bardzo ważne, aby przyjmować dokładnie tyle tabletek, ile przepisał lekarz.
Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby
Lek VALCYTE nie był badany u pacjentów z nieprawidłową czynnością wątroby.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku VALCYTE
Jeśli pacjent przyjął lub podejrzewa, że przyjął większą niż zalecona liczbę tabletek, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić do szpitala. Przekroczenie zaleconej dawki może
spowodować wystąpienie poważnych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących krwi lub nerek.
Może być konieczne podjęcie leczenia szpitalnego.

Pominięcie zastosowania leku VALCYTE
Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu tabletki, należy przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, a następną
przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku VALCYTE
Nie wolno przerywać stosowania leku dopóki lekarz nie zaleci zakończenia leczenia.

W razie dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub
farmaceuty.


4.    Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Reakcje alergiczne
Nagłe i ciężkie reakcje alergiczne na walgancyklowir (wstrząs anafilaktyczny) występują nie częściej
niż u 1 na 100 pacjentów. Jeśli pojawi się którykolwiek z objawów wymienionych poniżej, należy
PRZERWAĆ przyjmowanie leku VALCYTE i natychmiast zgłosić się do szpitala:
-       wypukła, swędząca wysypka skórna (pokrzywka);
-       nagłe opuchnięcie gardła, twarzy, ust lub jamy ustnej, które może spowodować trudności w
        przełykaniu lub oddychaniu;
-       nagłe opuchnięcie dłoni, stóp lub kostek.

Poniżej podane są działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia walgancyklowirem lub
gancyklowirem.
–       Bardzo często oznacza, że działanie może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów.
–       Często oznacza, że działanie może wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 100.
–       Niezbyt często oznacza, że działanie może wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 1000.
–       Rzadko oznacza, że działanie może wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 10 000.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- Zaburzenia krwi: zmniejszenie we krwi liczby białych krwinek (neutropenia), co może
   powodować zwiększoną skłonność do zakażeń, zmniejszenie we krwi ilości barwnika
   transportującego tlen (niedokrwistość), co może powodować zmęczenie i zadyszkę podczas
   wykonywania ćwiczeń fizycznych.
- Zaburzenia oddychania: krótki oddech lub trudności w oddychaniu (duszność).
- Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 100):
- Zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby leukocytów (białe krwinki, które walczą z zakażeniami) we
   krwi (leukopenia); zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), co może powodować
   wzmożone powstawanie siniaków lub krwawienia; jednoczesne zmniejszenie liczby krwinek
   kilku rodzajów (pancytopenia).
- Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, trudność w zasypianiu (bezsenność), zaburzenia
  odczuwania smaku, osłabienie czucia, uczucie mrowienia lub kłucia na skórze (parestezje), utrata
  czucia w dłoniach lub stopach (neuropatia obwodowa), zawroty głowy, drgawki.
- Zaburzenia oka: ból oczu, obrzęk wewnątrz oka, odklejenie siatkówki, widzenie pływających
  muszek.
- Zaburzenia ucha: ból ucha
- Zaburzenia oddychania: kaszel
- Zaburzenia żołądka i jelit: nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia i nadmierne
  oddawanie gazów, niestrawność, utrudnione połykanie.
- Zaburzenia skóry: zapalenie skóry, świąd, nocne poty.
- Zaburzenia dotyczące mięśni i kości i stawów: bóle pleców, bóle mięśni lub stawów, sztywność
  mięśni, skurcze mięśni.
- Zakażenia: grzybica jamy ustnej (kandydoza), zakażenia wywołane przez bakterie lub wirusy
  znajdujące się we krwi, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie lub zakażenie nerek lub pęcherza
  moczowego.
- Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co można
  stwierdzić dopiero po przeprowadzeniu badania krwi.
- Zaburzenia nerek: zmiany w prawidłowej czynności nerek.
- Zaburzenia odżywiania: utrata apetytu (jadłowstręt), zmniejszenie masy ciała.
- Ogólne objawy: zmęczenie, gorączka, ból, ból w klatce piersiowej, uczucie osłabienia, złe
  samopoczucie.
- Zaburzenia nastroju lub zachowania: depresja, niepokój, splątanie lub zaburzenia logicznego
  myślenia.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 1000):
- Zaburzenia serca: zmiany rytmu serca (arytmia).
- Zaburzenia krążenia: obniżone ciśnienie krwi, które może prowadzić do zawrotów głowy lub
   omdleń.
- Zaburzenia krwi: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym.
- Zaburzenia układu nerwowego: drżenie.
- Zaburzenia oka: zaczerwienienie, obrzęk oczu (zapalenie spojówek), zaburzenia widzenia.
- Zaburzenia ucha: głuchota.
- Zaburzenia żołądka i jelit: rozdęcie brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki, mogące
   objawiać się silnym bólem brzucha i pleców.
- Zaburzenia skóry: wypadanie włosów (łysienie), swędząca wysypka lub obrzęki (pokrzywka) oraz
   suchość skóry.
- Zaburzenia nerek: występowanie krwi w moczu (krwiomocz), niewydolność nerek.
- Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności enzymu nazywanego aminotransferazą alaninową
   (co można stwierdzić dopiero po przeprowadzeniu badania krwi).
- Zaburzenia płodności: bezpłodność u mężczyzn.
- Zaburzenia nastroju lub zachowania: niezwykłe zmiany nastroju lub zachowania, omamy
   (zaburzenia psychotyczne), uczucie pobudzenia.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 10 000):
- Zaburzenia krwi: zaburzenia wytwarzania wszystkich typów komórek krwi (czerwonych krwinek,
  białych krwinek i płytek krwi) w szpiku kostnym.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

5.    Jak przechowywać VALCYTE

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności podanego na etykiecie i opakowaniu (Termin
ważności). Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Nie ma konieczności przechowywania tego leku w szczególnych warunkach.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.


6.    Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek VALCYTE

Substancją czynną leku jest 450 mg walgancyklowiru w postaci 496,3 mg chlorowodorku
walgancyklowiru.

Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to powidon K30, krospowidon, celuloza
mikrokrystaliczna, kwas stearynowy, hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, tlenek
żelaza czerwony (E172) i polisorbat 80.

Jak wygląda lek VALCYTE i co zawiera opakowanie

Każde opakowanie zawiera butelkę, w której znajduje się 60 tabletek powlekanych leku VALCYTE
po 450 mg. Tabletki mają kolor różowy, są kształtu owalnego i po jednej stronie są oznakowane
“VGC”, a po drugiej “450”.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca

Podmiot odpowiedzialny
Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 39B
02-672 Warszawa
Polska
Tel. +48 22 345 1888
Faks: +48 22 345 1874

Wytwórca
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego
Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

VALCYTE: Austria, Belgia, Bułgaria, Cypr, Czechy, Dania, Estonia, Finlandia, Niemcy, Grecja,
Węgry, Islandia, Irlandia, Włochy, Łotwa, Litwa, Luksemburg, Holandia, Norwegia, Polska,
Rumunia, Słowacja, Hiszpania, Szwecja, Wielka Brytania

RoVALCYTE Francja, Portugalia

Data zatwierdzenia ulotki: czerwiec 2013

                    
# Uprawnienia Poziom odpłatności Wysokość dopłaty Dokument
uprawniający do zniżki
1 Ubezpieczony 100% 5941.60 Recepta biała (Rp)
2 Chory wg wskazań (Zakażenie wirus.cytomeg.u pacj.z p.nerek..) Ryczałt 3.20 Recepta biała (Rp)
3 Chory wg wskazań (Zakażenie wirusem cytomegalii ..) Ryczałt 3.20 Recepta biała (Rp)
4 Chory wg wskazań pozarejestracyjnych (Zakażenie wirusem cytomegalii u pacjentów poddawanych przeszczepom kończyny, rogówki, szpiku, tkanek lub komórek - profilaktyka po zakończeniu hospitalizacji związanej z transplantacją do 110 dni po przeszczepie, Zakażenia wirusem cytomegalii po transplantacji narządów lub szpiku - leczenie, Zakażenia wirusem Ebsteina-Barr po transplantacji narządów lub szpiku Ryczałt 3.20 Recepta biała (Rp)
5 Zasłużony Honorowy Dawca Krwi, Zasłużony Dawca Przeszczepu -
6 Inwalida wojenny i rodzina, Osoba represjonowana i rodzina, Cywilna niewidoma ofiara działań wojennych Bezpłatny 0.00 Recepta biała (Rp)
7 Inwalida wojskowy i rodzina -
8 Pełniący obowiązki obronne Bezpłatny 0.00 Recepta biała (Rp)
9 Chory na azbestozę -

Inne leki Valganciclovirum: