Paclimedac:

Nazwa międzynarodowa:
Paclitaxelum
Podmiot odpowiedzialny:
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPECIALPRAPARATE MBH, NIEMCY
Pozwolenie w Polsce
15657
Pozwolenie w Europie
-
Producenci:
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPECIALPRAPARATE MBH, NIEMCY
ONCOTEC PHARMA PRODUKTION GMBH, NIEMCY
Postać
koncentrat do sporządzenia roztworu infuzyjnego
Dawka
6 mg/ml
Lek refundowany
Nie
Kategoria
Lek na receptę
Kod ATC
L01CD01
                    PACKAGE LEAFLETPaclimedac, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
(Paclitaxelum)
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku.
Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja.
Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy go przekazywać innym, gdyż może im zaszkodzić, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same.
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Paclimedac i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zażyciem leku Paclimedac
3. Jak jest podawany lek Paclimedac
4. Możliwe działania niepożądane
6. Inne informacje
CO TO JEST LEK PACLIMEDAC I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE
Lek ten jest stosowany w leczeniu raka jajnika lub piersi. Lek ten może być również stosowany w leczeniu określonego rodzaju raka płuc (zaawansowanej postaci niedrobnokomórkowego raka płuca) u pacjentów, którzy nie mogą być poddani zabiegowi chirurgicznego i (lub) leczeni radioterapią.
Lek Paclimedac może być również stosowany w leczeniu określonego rodzaju nowotworu, zwanego mięsakiem Kaposi’ego, który może być powiązany z AIDS ((Acquired Immuno-Deficiency Syndrome – zespół nabytego niedoboru odpornościowego), wywoływany przez wirusa niedoboru odporności HIV), jeśli zawiodło inne leczenie, tzn. antracykliny liposomalne.
Lek Paclimedac działa poprzez zahamowanie naturalnego podziału komórek i w ten sposób zapobiega rozwojowi komórek rakowych.
INFORMACJE WAŻNE PRZED ZAŻYCIEM LEKU PACLIMEDAC
Kiedy nie zażywać leku Paclimedac
- Jeśli u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość (uczulenie) na paklitaksel lub którykolwiek z pozostałych składników leku Paclimedac, szczególnie rycynooleinian makrogologlicerolu
Jeśli u pacjenta występuje niedobór białych krwinek (neutrofili). Badania są wykonywane przez personel medyczny.
Jeśli pacjentka jest w ciąży
Podczas karmienia piersią
Jeśli u pacjenta występuje mięsak Kaposi’ego i współistniejące, ciężkie, niepoddające się leczeniu zakażenia.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Paclimedac
Lek ten powinien być stosowany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu środkami przeciwnowotworowymi. Przed leczeniem lekiem Paclimedac pacjent otrzymuje leki wspomagające, takie jak kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagoniści receptora H2 (patrz punkt 3 "Jak jest podawany lek Paclimedac").
Jeśli lek Paclimedac jest stosowany z innymi lekami przeciwnowotworowymi (np. cisplatyną), powinien być podawany przed tymi lekami.
Nadwrażliwość zaobserwowano u < 1% pacjentów (patrz punkt 4 "Możliwe działania niepożądane"). Jeśli wystąpią poważne reakcje, leczenie będzie natychmiast przerwane.
Podczas leczenia należy często kontrolować obraz krwi.
Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpią pewne problemy kardiologiczne (zaburzenia w układzie przewodzącym serca), należy prowadzić ciągłe monitorowanie w czasie trwania całego leczenia.
Jeśli u pacjenta ma być przeprowadzone leczenie skojarzone z innym lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak doksorubicyna lub trastuzumab, szczególnie ważne jest monitorowanie czynności serca.
Jeśli u pacjenta wystąpi uszkodzenie nerwów obwodowych (np. utrata siły mięśniowej, zmniejszone czucie, drętwienie, mrowienie, ból), lekarz może rozważyć obniżenie dawki w następnych cyklach leczenia.
Jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność wątroby, nie należy podawać leku Paclimedac.
Jeśli lek Paclimedac jest podawany w skojarzeniu z radioterapią płuc, obserwowano rozwój śródmiąższowego zapalenia płuc (zapalenia tkanki łącznej płuc).
Lekarz powinien unikać podawania leku Paclimedac dotętniczo, ponieważ zaobserwowano ciężkie reakcje tkankowe u zwierząt.
Jeśli u pacjenta występuje ciężka lub uporczywa biegunka, należy skontaktować się z lekarzem.
Jeśli u pacjenta występuje mięsak Kaposi’ego i ciężkie zapalenie błon śluzowych.
Zażywanie leku Paclimedac z innymi lekami
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, ponieważ inne leki mogą mieć negatywny wpływ na leczenie lekiem Paclimedac. Paklitaksel może być stosowany razem z cymetydyną (antagonistą receptora H2).
Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku przyjmowania następujących leków podczas cyklu leczenia paklitakselem: erytromycyna, ryfampicyna (antybiotyki), fluoksetyna (lek przeciwdepresyjny), gemfibrozyl (lek obniżający stężenie lipidów), karbamazepina, fenytoina, fenobarbital (leki przeciwpadaczkowe), efawirenz i newirapina oraz w przypadku przyjmowania inhibitorów proteazy (leków stosowanych w leczeniu AIDS).
Jeśli lek Paclimedac jest stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, zalecane jest podawanie paklitakselu przed cisplatyną.
Jeśli lek Paclimedac jest stosowany w skojarzeniu z doksorubicyną, zalecane jest podawanie paklitakselu po doksorubicynie.
Zażywanie leku Paclimedac z jedzeniem i piciem
Lek Paclimedac nie ma wpływu na przyjmowanie jedzenia i picia.
Ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży, może być w ciąży lub planuje zajście w ciążę. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodzić dziecku, jeśli jest stosowany w czasie ciąży. Z tego powodu nie wolno stosować paklitakselu w ciąży. Należy zapobiegać ciąży podczas leczenia paklitakselem, a w przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast powiadomić o tym lekarza prowadzącego.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Nie wolno karmić piersią podczas leczenia lekiem Paclimedac. Należy przerwać karmienie piersią na cały okres trwania leczenia lekiem Paclimedac. Nie rozpoczynać ponownie karmienia piersią, dopóki lekarz nie powie, że jest to bezpieczne.
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Nie badano, czy zażywanie leku Paclimedac ma wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Lek Paclimedac zawiera alkohol (395 mg/ml) i z tego powodu nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać żadnych urządzeń mechanicznych natychmiast po otrzymaniu leku. Należy poradzić się lekarza.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Paclimedac
Produkt leczniczy zawiera 50% objętościowych etanolu (alkoholu), tzn. do 20 g na dawkę, co odpowiada 52 cl piwa lub 21 cl wina na dawkę.
Taka ilość może być szkodliwa dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.
Należy to uwzględnić w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby lub padaczką.
Ilość alkoholu w produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych leków.
Ilość alkoholu w produkcie leczniczym może mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Lek Paclimedac zawiera rycynooleinian makrogologlicerolu, który może powodować reakcję alergiczną.
JAK JEST PODAWANY LEK PACLIMEDAC
Lek Paclimedac jest podawany pod nadzorem lekarza, który może udzielić dalszych informacji.
Sposób podawania
Lek Paclimedac jest najpierw rozcieńczany. Gotowy do użycia roztwór do infuzji jest następnie podawany do naczynia krwionośnego jako infuzja dożylna (do żyły przez wlew kroplowy).
Dawkowanie
Lekarz podjął decyzję o wielkości i ilości dawek podawanych pacjentowi. Dawka zależy od rodzaju i stopnia ciężkości leczonego nowotworu oraz od wzrostu i masy ciała pacjenta, na podstawie których lekarz oblicza powierzchnię ciała w metrach kwadratowych (m2). Ponadto uwzględniane są również wyniki badań krwi i stan zdrowia pacjenta.
W razie potrzeby lekarz zmodyfikuje dawkę podczas leczenia.
Dawka jest podawana przez okres od 3 do 24 godzin. Lek Paclimedac jest zazwyczaj podawany co trzy tygodnie (2 tygodnie u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego).
Pacjent może również otrzymać swoistą terapię przygotowawczą różnymi lekami (deksametazon i difenhydramina lub chlorfenyramina i cymetydyna lub ranitydyna) przed każdym leczeniem lekiem Paclimedac. Taka terapia przygotowawcza jest konieczna, aby zapobiec wystąpieniu ciężkich reakcji alergicznych (patrz punkt 4 "Możliwe działania niepożądane").
W przypadku raka jajnika często stosowane jest dodatkowe leczeniem lekiem przeciwnowotworowym – cisplatyną.
W przypadku raka piersi lek ten może być skojarzony z trastuzumabem lub doksorubicyną, które są podobnie jak Paclimedac lekami przeciwnowotworowymi.
Stosowanie u dzieci
Nie zaleca się podawania paklitakselu dzieciom poniżej 18 roku życia, ponieważ brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie wiekowej.
MOŻLIWE DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE
Bardzo często:
Często:
U mniej niż 1 na 10, ale u więcej niż 1 na 100 pacjentów
Niezbyt często:
U mniej niż 1 na 100, ale u więcej niż 1 na 1 000 pacjentów
Rzadko:
U mniej niż 1 na 1 000, ale u więcej niż 1 na 10 000 pacjentów
Bardzo rzadko:
U mniej niż 1 na 10 000 pacjentów, łącznie z indywidualnymi przypadkami
Jak każdy lek, Paclimedac może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Bardzo często:
obniżenie (krwiotwórczej) czynności szpiku kostnego (mielosupresja), znaczne obniżenie liczby krwinek białych, które może prowadzić do większej podatności pacjenta na infekcje (neutropenia, leukopenia), pacjent może zauważyć zmęczenie i blady kolor skóry, co może być objawem zmniejszenia liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), zmniejszenie liczby płytek krwi, które może powodować niezwykłe krwawienia (np. krwawienia z nosa) lub niewytłumaczalne siniaczenie (trombocytopenia),
łagodne reakcje alergiczne, takie jak uderzenia gorąca i wysypka,
uszkodzenia nerwów (głównie nerwów obwodowych), które mogą się objawiać jako mrowienie, drętwienie i/lub ból w rękach, nogach, dłoniach lub stopach,
niskie ciśnienie krwi (pacjent może mieć uczucie zawrotów głowy i omdlewać oraz zacząć się pocić),
nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych (zapalenie śluzówki),
wypadanie włosów (łysienie),
zakażenie (głównie zakażenia układu moczowego i górnych dróg oddechowych) z notowanymi przypadkami śmiertelnych zgonów,
Często:
reakcje w miejscu podania (obejmujące miejscowy obrzęk, ból, zaczerwienienie (rumień), zgrubienie skóry, czasami przypadkowe podanie dożylne (iv.) leku we wlewie do otaczających tkanek (wynaczynienie) może powodować zapalenie tkanki łącznej pod skórą , zmiany tkanki łącznej (zwłóknienie skóry) i śmierć komórek (martwica skóry)),
zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych (AspAT, fosfataza zasadowa).
Niezbyt często:
nasilone reakcje uczuleniowe wymagające leczenia (np. niskie ciśnienie krwi, bolesne podskórne obrzęki na skórze lub błonie śluzowej (obrzęk naczynioruchowy), u pacjenta może wystąpić zadyszka lub trudności w oddychaniu (zespół zaburzeń oddechowych), uogólniona pokrzywka (bąble), dreszcze, bóle pleców, bóle w klatce piersiowej, przyspieszona czynność serca (tachykardia), bóle brzucha, bóle w kończynach, obfite pocenie się i wysokie ciśnienie krwi),
zaburzenia czynności mięśnia sercowego, które mogą powodować trudności w oddychaniu lub bóle w klatce piersiowej (kardiomiopatia), zmiany normalnej częstości akcji serca (takie jak bezobjawowy częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenia), serca zawał mięśnia sercowego,
wysokie ciśnienie krwi, skrzepliny (zakrzepica), ostra zakrzepica z zapaleniem ścian naczyniowych (zakrzepowe zapalenie żył),
niedrożność jelita, przedziurawienie ściany jelita (które zazwyczaj powodują bóle brzucha), krew w stolcu powiązana z bólem brzucha lub gorączką, które mogą być objawem ciężkiego zapalenia jelit (niedokrwienne zapalenie okrężnicy), ciężki, utrzymujący się ból brzucha promieniujący do pleców z wymiotami (zapalenie trzustki),
zwiększenie stężenia bilirubiny (żółtaczka).
znaczne obniżenie liczby krwinek białych powiązane z gorączką (neutropenia gorączkowa),
ciężkie reakcje uczuleniowe (anafilaktyczne),
neuropatia ruchowa, która może prowadzić do słabości rąk i nóg,
brak oddechu (duszność), bliznowacenie płuc i płyn wokół płuc (wysięk do opłucnej), zapalenie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc), reakcja zapalna tkanki płucnej ze zmianami tkanki łącznej i stwardnieniem tkanki (zwłóknienie płuc), zwężenie i niedrożność naczyń krwionośnych w płucach, powodujące brak oddechu (zatorowość płucna), obniżona czynność płuc (niewydolność oddechowa).
swędzenie, wysypka, zaczerwienie (rumień),
zwiększenie stężenia kreatyniny.
złośliwa choroba krwi (ostra białaczka szpikowa), złośliwa zmiana tworzenia krwi (zespół mielodysplastyczny),
zagrażający życiu wstrząs alergiczny (anafilaktyczny),
utrata apetytu (jadłowstręt),
zaburzenia rytmu serca (takie jak migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy),
jeśli u pacjenta wystąpi kołatanie serca, zadyszka lub bóle w klatce piersiowej, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem,
wstrząs,
kaszel,
skrzepliny krwi w tkance odpowiedzialnej za połączenie jelita czczego i jelita krętego , części jelita cienkiego z tylną ścianą brzucha (zakrzepica krezkowa), ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka występująca razem z bólem brzucha i/lub gorączką, która może być objawem ciężkiego zapalenia jelit (rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy), zapalenie przełyku, zaparcie, obrzęk brzuszny (wodobrzusze), stan zapalny jelit (zapalenie okrężnicy neutropeniczne),
uszkodzenie wątroby (martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa) (z przypadkami zgłaszanych zgonów),
rozlana wysypka z pęcherzami powodująca wrzody skóry, jamy ustnej i okolicy narządów płciowych oraz gorączka (zespół Stevensa-Johnsona), łuszczenie skóry i gorączka (toksyczna martwica naskórka), symetryczna wzniesiona czerwona wysypka, występująca zazwyczaj na kończynach (rumień wielopostaciowy), nieprawidłowe zaczerwienienie, złuszczanie i zgrubienie skóry (złuszczające zapalenie skóry), bąble (pokrzywka), odbarwione paznokcie lub łożyska paznokci i oddzielanie się płytki paznokcia od łożyska. Pacjenci podczas leczenia powinni unikać nadmiernego wystawiania rąk i nóg na działanie promieni słonecznych.
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.
JAK PRZECHOWYWAĆ LEK PACLIMEDAC
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Nie stosować leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
INNE INFORMACJE
Co zawiera lek Paclimedac
Substancją czynną jest paklitaksel. 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu.
Inne składniki leku to: makrogologlicerolu rycynooleinian, etanol bezwodny (395 mg/ml), kwas cytrynowy bezwodny
Jak wygląda lek Paclimedac i co zawiera opakowanie
Paclimedac jest klarownym, bezbarwnym do lekko żółtawym, lepkim roztworem.
30 mg paklitakselu w 5 ml roztworu.
100 mg paklitakselu w 16,7 ml roztworu.
300 mg paklitakselu w 50 ml roztworu.
Każda fiolka jest pakowana oddzielnie w pudełko. Dostępne są również zbiorcze opakowania po 10 fiolek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Czechy Paclimedac 6 mg/ml koncentrát pro připravu infuzního roztoku
Dania Paclimedac, koncentrat til injeksionsvæske 6 mg/ml
Estonia Paclitaxel medac 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat
Finlandia Paclimedac 6 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Hiszpania Paclitaxel GP-Pharm 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Litwa Paclimedac 6 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Łotwa Paclimedac 6 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Niemcy Taxomedac 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Norwegia Paclitaxel medac 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske
Polska Paclimedac 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Portugalia Paclitaxel GP-Pharm 6 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Słowacja Paclimedac 6 mg/ml infúzny koncentrát
Szwecja Paclitaxel medac, 6 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Wielka
Brytania Paclitaxel medac 6 mg/ml concentrate for solution for infusion
Data zatwierdzenia ulotki: 06/2010.
Należy przestrzegać aktualnych krajowych przepisów dotyczących stosowania leków przeciwnowotworowych.
Stosowanie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas przygotowania paklitakselu do stosowania. Rozcieńczanie powinno być wykonywane przez wyszkolony personel  w specjalnie do tego przeznaczonych pomieszczeniach i w warunkach aseptycznych. Należy używać odpowiednich rękawic ochronnych. Należy przestrzegać środków ostrożności zapobiegających kontaktowi leku ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu roztworu leku ze skórą, miejsce to należy umyć dokładnie wodą z mydłem. W przypadku kontaktu miejscowego obserwowano mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie skóry. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy natychmiast przepłukać je wodą. Duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności obserwowano po wdychaniu oparów roztworu.
Jeśli fiolki przechowuje się zamknięte w lodówce może wytrącić się osad, który rozpuszcza się samoistnie lub po delikatnym wstrząśnięciu po osiągnięciu temperatury pokojowej. Nie wpływa to na jakość preparatu. Fiolkę należy wyrzucić, jeśli roztwór pozostaje mętny lub widać w nim nie rozpuszczony osad.
Przechowywanie po otwarciu
Fiolka po wielokrotnych kontrolach zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25°C. Odpowiedzialność za przechowywanie leku przez inny okres czasu i w innych warunkach ponosi użytkownik.
Nie zaleca się używania aplikatorów do podawania chemioterapeutyków, ponieważ mogą one uszkadzać korek powodując utratę sterylności.
Sporządzanie roztworu do infuzji. Przed zastosowaniem we wlewie dożylnym paklitaksel należy rozcieńczyć w warunkach aseptycznych. Paklitaksel należy rozcieńczać w roztworze NaCl 0,9% lub w roztworze glukozy 5% lub w roztworze glukozy 5% / roztworze NaCl 0,9% lub w roztworze Ringera i roztworze glukozy 5%, aby uzyskać stężenie 0,3 – 1,2 mg/ml.
Przechowywanie po rozcieńczeniu.
Z punktu widzenia mikrobiologicznego rozcieńczone roztwory powinny być niezwłocznie podane. Jeśli lek nie zostanie podany bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania ponosi użytkownik.
Rozcieńczonych roztworów nie należy przechowywać w lodówce.
Po rozcieńczeniu roztwór może być mętny, co wynika z właściwości substancji pomocniczych i nie może być usunięte przez filtrację. Paklitaksel powinien być podawany dożylnie przez zestaw do wlewów z filtrem wewnętrznym z mikroporowatą membraną o średnicy porów nie większej niż 0,22 (m. W badaniach testowych nie stwierdzono istotnej utraty aktywności leku po podaniu roztworu przez zestaw do wlewów dożylnych z filtrem wewnętrznym.
Rzadko donoszono o przypadkach precypitacji podczas infuzji paklitakselu, zwykle pod koniec 24-godzinnego wlewu. Chociaż przyczyna precypitacji nie jest wyjaśniona, prawdopodobnie ma ona związek z przesyceniem roztworu. Aby zmniejszyć ryzyko precypitacji, paklitaksel należy podawać możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać gwałtownego wstrząsania i drgań roztworu. Zestawy do wlewów należy dokładnie przepłukać przed zastosowaniem. Wygląd roztworu należy często sprawdzać podczas wlewu dożylnego i w przypadku wytrącania się roztworu wstrzymać infuzję.
Aby zmniejszyć narażenie pacjentów na działanie DEHP (di-(2-etyloheksylo)ftalanu), który może być wypłukiwany z worków do wlewów, zestawów do wlewów i z innego sprzętu medycznego wykonanych z PCW, rozcieńczony roztwór paklitakselu do infuzji należy przechowywać w butelkach wykonanych z innych niż PCW materiałów (szkło, polipropylen) albo w pojemnikach plastikowych (polipropylen, poliolefina) i podawać poprzez zestawy do infuzji pokryte polietylenem. Użycie zestawów z filtrem (np. Ivex-2() z krótkim dopływem i rurką wylotową wykonanymi z PCW nie powoduje znaczącego wypłukiwania DEHP.
Usuwanie. Wszystkie przedmioty użyte do przygotowania, podawania roztworu i te, które miały kontakt z paklitakselem, należy usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi regulującymi utylizację leków przeciwnowotworowych.
EQ 1

                
                        Data SheetCHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg/ml paklitakselu (Paclitaxelum).
Jedna fiolka 5 ml zawiera 30 mg paklitakselu.
Jedna fiolka 16,7 ml zawiera 100 mg paklitakselu.
Jedna fiolka 50 ml zawiera 300 mg paklitakselu.
Substancje pomocnicze:
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Paclimedac jest klarownym, bezbarwnym do lekkożółtawym, lepkim roztworem.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Rak jajnika: Jako lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, paklitaksel w połączeniu z cisplastyną jest wskazany u pacjentów z zaawansowaną lub resztkową postacią raka (> 1 cm), po wcześniejszej laparotomii.
Jako lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika, paklitaksel jest wskazany w leczeniu guzów przerzutowych jajnika po niepowodzeniu standardowej terapii preparatami zawierającymi platynę.
Rak piersi. Paklitaksel jest wskazany jako terapia uzupełniająca w leczeniu raka piersi z przerzutami do węzłów po zastosowaniu antracykliny i cyklofosfamidu (terapia AC). Terapia uzupełniająca z paklitakselem powinna być rozważana jako terapia alternatywna do przedłużonej terapii AC.
Paklitaksel jest wskazany w początkowym leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych postaci raka piersi w połączeniu z antracyklinami u pacjentów, u których leczenie antracyklinami jest odpowiednie, lub w połączeniu z trastuzumabem, u pacjentów z nadmierną ekspresją HER-2 do poziomu 3+ mierzoną metodami immunohistochemicznymi oraz u pacjentów, dla których leczenie antracyklinami nie jest odpowiednie (patrz punkt 4.4 i 5.1).
Paklitaksel jest wskazany w monoterapii w leczeniu przerzutowych postaci raka piersi u pacjentów, u których standardowa terapia antracyklinami nie przyniosła poprawy lub dla których terapia antracyklinami nie była odpowiednia.
Zaawansowana postać niedrobnokomórkowego raka płuca. Paklitaksel w połączeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i/lub radioterapię.
Mięsak Kaposiego związany z AIDS. Paklitaksel jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposiego związanym z AIDS, u których zawiodła terapia antracyklinami liposomalnymi.
Wskazanie to jest poparte tylko ograniczonymi danymi na temat skuteczności, podsumowanie odpowiednich badań jest przedstawione w punkcie 5.1.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Przed podaniem paklitakselu należy u wszystkim pacjentów zastosować premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptora H2 np.
Lek
Dawka
difenhydramina**
** ekwiwalent przeciwhistaminowy (np. chlorfeniramina)
Paklitaksel powinien być podawany przez filtr wewnętrzny z membraną mikroporową o średnicy porów ( 0,22 (m (patrz punkt 6.6).
Leczenie pierwszego rzutu raka jajnika
Chociaż inne schematy dawkowania są w trakcie badań, zaleca się podawanie skojarzonego leczenia paklitakselu z cisplastyną. W zależności od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: paklitaksel 175 mg/m2 podawany dożylnie przez trzy godziny, z następującym po nim podaniem cisplatyny w dawce 75 mg/m2 w trzytygodniowych przerwach lub paklitaksel 135 mg/m2, w 24-godzinnym wlewie dożylnym z następującym po nim podaniem cisplatyny 75 mg/m2 z trzytygodniowymi przerwami pomiędzy cyklami leczenia (patrz punkt 5.1).
Leczenie drugiego rzutu raka jajnika
Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 podawanego w ciągu trzech godzin z trzytygodniowymi przerwami pomiędzy cyklami leczenia.
Chemioterapia uzupełniająca w leczeniu raka piersi
Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 podawanego w ciągu trzech godzin z trzytygodniowymi przerwami podczas 4 cykli leczenia, po terapii AC.
Leczenie pierwszego rzutu raka piersi
Jeśli paklitaksel jest stosowany w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m2), powinien być podawany 24 godziny po doksorubicynie. Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m2 podawana dożylnie w ciągu trzech godzin z trzytygodniowymi przerwami pomiędzy cyklami leczenia (patrz punkt 4.5 i 5.1). W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 podawanego dożylnie w ciągu trzech godzin z trzytygodniowymi odstępami pomiędzy cyklami leczenia (patrz punkt 5.1). Paklitaksel w połączeniu z trastuzumabem może być podany we wlewie następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu lub bezpośrednio po kolejnej dawce trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegółowe informacje dotyczące dawkowania patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu).
Leczenie drugiego rzutu raka piersi
Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 podawane w ciągu trzech godzin z trzytygodniowymi przerwami pomiędzy cyklami leczenia.
Leczenie zaawansowanego NSCLC
Zalecana dawka paklitakselu to 175 mg/m2 podawane w ciągu trzech godzin, a następnie podanie cisplatyny w dawce 80 mg/m2, z trzytygodniowymi przerwami pomiędzy cyklami leczenia.
Leczenie mięsaka Kaposiego związanego z AIDS:
Zalecana dawka paklitakselu to 100 mg/m2 podawane w 3-godzinnym wlewie dożylnym, co dwa tygodnie.
Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji chorego.
Paklitakselu nie należy podawać ponownie do czasu, aż liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ( 1,5 x 109/l (( 1 x 109/l dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego) i liczba płytek krwi nie osiągnie wartości ( 100 x 109/l (( 75 x 109/l dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego). U pacjentów mających ciężką neutropenię (liczba neutrofili < 0,5 x 109/l utrzymująca się przez 7 dni lub dłużej) lub ciężką neuropatię obwodową, należy zmniejszyć dawkę o 20% (25% dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego) w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawek u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.4. i 5.2).
Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie powinny być leczeni paklitakselem.
Stosowanie u dzieci. Nie zaleca się podawania paklitakselu dzieciom poniżej 18 roku życia, ponieważ brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie wiekowej.
4.3. Przeciwwskazania
Paklitaksel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką nadwrażliwością na paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w szczególności rycynooleinian makrogologlicerolu (patrz punkt 4.4).
Paklitaksel jest przeciwwskazany w ciąży i w okresie laktacji (patrz punkt 4.6). Nie należy podawać leku pacjentom, u których liczba neutrofilów przed rozpoczęciem leczenia wynosi < 1,5 x 109/l (< 1 x 109/l dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego).
W mięsaku Kaposiego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów ze współistniejącymi, ciężkimi, niepoddającymi się leczeniu zakażeniami.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Paklitaksel powinien być podawany pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do intensywnej terapii.
Przed leczeniem paklitakselem pacjent powinien otrzymać premedykację kortykosteroidami, leków przeciwhistaminowymi i antagonistami receptora H2 (patrz punkt 4.2).
Paklitaksel należy podać przed cisplatyną w przypadku leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.5).
Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się wymagającymi leczenia dusznością i niedociśnieniem, obrzękiem naczynioruchowym i uogólnioną pokrzywką występują u < 1% pacjentów leczonych paklitakselem po właściwej premedykacji. Reakcje tego typu są prawdopodobnie wywołane działaniem histaminy. Jeśli wystąpią objawy ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlew dożylny paklitakselu. Należy rozpocząć leczenie objawowe i nie podawać ponownie paklitakselu pacjentowi.
Mielosupresja (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności, ograniczającym wielkość dawki. Obraz krwi należy kontrolować często podczas leczenia paklitakselem. Nie należy podawać leku pacjentowi, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ( 1,5 x 109/l (( 1 x 109/l dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego), a liczba płytek krwi wartości ( 100 x 109/l (( 75 x 109/l dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego). Podczas badania klinicznego mięsaka Kaposiego większości pacjentów podano hematopoetyczny czynnik wzrostu (Granulocyte-Colony Stimulating Factor – G-CSF).
Ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca opisywano bardzo rzadko w monoterapii paklitakselem. Jeśli u pacjentów podczas stosowania paklitakselu wystąpią wyraźne zaburzenia w układzie przewodzącym serca, należy wdrożyć odpowiednie leczenie, a w czasie dalszego leczenia paklitakselem prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca. W czasie leczenia paklitakselem obserwowano niedociśnienie, nadciśnienie i bradykardię. Pacjenci zwykle nie mają objawów i nie wymagają żadnego leczenia. Zaleca się częstą kontrolę czynności życiowych, zwłaszcza w czasie pierwszej godziny trwania wlewu paklitakselu. Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego częściej obserwowano u pacjentów z NSCLC niż u pacjentów z rakiem piersi lub jajnika. Pojedynczy przypadek niewydolności serca związanej z paklitakselem zaobserwowano w badaniu klinicznym mięsaka Kaposiego związanego z AIDS.
Jeśli paklitaksel jest stosowany w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w początkowym leczeniu przerzutowej postaci raka piersi, należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie czynności serca. U pacjentów, u których planowane są wspomniane powyżej skojarzone terapie z paklitakselem, należy przeprowadzić podstawowe badanie kardiologiczne włącznie z historią choroby, badaniem fizykalnym, EKG, ECHO i/lub MUGA. Należy monitorować czynność serca podczas całego okresu leczenia (np. co trzy miesiące). Monitorowanie może pomóc w rozpoznaniu pacjentów, u których wystąpią zaburzenia czynności serca. Lekarz prowadzący leczenie powinien dokładnie oszacować dawkę kumulacyjną (mg/m2) antracyklin podczas podejmowania decyzji co do częstości badania czynności komorowej serca. Jeśli badanie wskazuje na pogorszenie czynności serca, nawet jeśli jest ono bezobjawowe, lekarz prowadzący leczenie powinien dokładnie określić kliniczne korzyści dalszego leczenia w porównaniu z możliwością spowodowania niewydolności serca, włącznie z możliwym, nieodwracalnym jego uszkodzeniem. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej monitorować czynność serca (np. po każdym drugim cyklu leczenia). W celu uzyskania dalszych informacji należy się zapoznać z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego trastuzumabu lub doksorubicyny.
Chociaż neuropatia obwodowa może wystąpić często, pojawienie się ciężkich objawów jest rzadkie. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 20% (25% dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego) w kolejnych cyklach leczenia. Ciężka neurotoksyczność występuje częściej u pacjentów z NSCLC i z rakiem jajnika poddanych chemoterapii pierwszego rzutu paklitakselem podawanym w trzygodzinnej infuzji w połączeniu z cisplatyną, niż u pacjentów poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii lub cyklofosfamidem, po którym następnie podaje się cisplatynę.
U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby może wzrastać ryzyko toksyczności, szczególnie mielosupresji stopnia 3-4. Nie ma dowodów na to, że toksyczność paklitakselu zwiększa się przy podawaniu w 3-godzinnym wlewie dożylnym u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Przy podawaniu paklitakselu w dłuższych wlewach dożylnych u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby może pojawić się zwiększona mielosupresja. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem rozwoju głębokiej mielosupresji (patrz punkt 4.2). Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawek u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką wyjściową cholestazą wątrobową. Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.
Ponieważ Paclimedac zawiera etanol (395 mg/ml), należy uwzględnić możliwe działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy i inne jego działanie.
Przy stosowaniu paklitakselu należy zachować ostrożność, aby nie podawać leku do naczyń tętniczych, ponieważ w badaniach tolerancji miejscowej u zwierząt obserwowano po podaniu dotętniczym ciężkie odczyny tkankowe.
Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy obserwowano rzadko. Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy obserwowano u pacjentów, którzy nie otrzymywali równocześnie antybiotykoterapii. Należy rozważyć tę reakcję w diagnozie różnicowej w przypadkach wystąpienia ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w czasie lub krótko po stosowaniu paklitakselu.
Paklitaksel w skojarzeniu z radioterapią płuc, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc.
U pacjentów z mięsakiem Kaposiego ciężkie zapalenie błony śluzowej jest rzadkie. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje, należy zmniejszyć dawkę paklitakselu o 25%.
Produkt leczniczy zawiera rycynooleinian makrogologlicerolu, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Cymetydyna podawana w premedykacji nie wpływa na klirens paklitakselu.
Zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną w leczeniu pierwszego rzutu raka jajnika. Profil bezpieczeństwa jest taki sam przy podaniu paklitakselu przed cisplatyną, jak przy podaniu paklitakselu w monoterapii. Przy podaniu paklitakselu po cisplatynie u pacjentów obserwowano bardziej nasiloną mielosupresję i zmniejszenie klirensu paklitakselu o ok. 20 %. U pacjentów leczonych paklitakselem i cisplatyną może wzrastać ryzyko wystąpienia niewydolności nerek podobnie jak przy leczeniu samą cisplatyną nowotworów układu rozrodczego kobiet.
Wydalanie doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszone przez podanie w krótkim odstępie czasu paklitakselu i doksorubicyny. Dlatego paklitaksel w początkowym leczeniu przerzutowej postaci raka piersi należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny (patrz punkt 5.2).
Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez cytochrom P450, izoenzymy CYP2C8 i 3A4 (patrz punkt 5.2). Badania kliniczne wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym paklitakselu u człowieka jest przemiana paklitakselu do 6(-hydroksypaklitakselu z udziałem izoenzymu CYP2C8. W oparciu o współczesną wiedzę nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy paklitakselem a innymi substratami izoenzymu CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, który jest znanym silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, nie hamuje eliminacji paklitakselu u pacjentów, dlatego oba produkty mogą być stosowane jednocześnie, bez konieczności dostosowania dawek. Dalsze dane dotyczące możliwości wystąpienia interakcji paklitakselu z innymi substratami/inhibitorami izoenzymu CYP3A4 są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania paklitakselu ze znanymi lekami hamującymi (np. erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozylem) lub pobudzającymi (np. rifampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, efawirenzem, newirapiną) izoenzym CYP2C8 lub izoenzym CYP3A4.
Badania na pacjentach z mięsakiem Kaposiego, przyjmujących równocześnie wiele innych leków, wskazują, że klirens układowy paklitakselu był znamiennie niższy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie z indynawirem. Dostępne są niewystarczające informacje o interakcjach z innymi inhibitorami proteazy. W związku z powyższym należy zachować ostrożność przy podawaniu paklitakselu pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy w terapii skojarzonej.
4.6 Ciążą i laktacja
Ciąża:
Wykazano, że paklitaksel ma toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów.
Brak danych dotyczących stosowania paklitakselu u ciężarnych kobiet. Podobnie jak inne leki cytostatyczne, paklitaksel może powodować uszkodzenie płodu. Paklitaksel jest przeciwwskazany w ciąży. Kobiety powinny być poinformowane o konieczności zapobiegania ciąży podczas leczenia paklitakselem i o potrzebie natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi prowadzącemu leczenie zajścia w ciążę.
Laktacja:
Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka matki u człowieka. Paklitaksel jest przeciwwskazany u kobiet karmiących. Należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia paklitakselem.
4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu
Nie stwierdzono wpływu paklitakselu na tę zdolność. Należy jednak zwrócić uwagę, że paklitaksel zawiera alkohol (patrz punkt 4.4 i 6.1). Zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu może być zmniejszona ze względu na zawartość alkoholu w produkcie leczniczym.
4.8 Działania niepożądane
Jeśli nie podano inaczej, poniżej opisane dane odnoszą się do wyników badań klinicznych obejmujących 812 pacjentów z guzami litymi, którzy byli leczeni paklitakselem w monoterapii.
Ze względu na znaczną specyficzność grupy pacjentów z mięsakiem Kaposiego na końcu niniejszego punktu przedstawiono specjalny akapit w oparciu o badanie kliniczne z udziałem 107 pacjentów.
Jeśli nie podano inaczej, to częstość i nasilenie opisanych działań niepożądanych były zazwyczaj podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub NSCLC. Żadne z opisanych działań szkodliwych nie było wyraźnie zależne od wieku pacjentów.
Najczęstszym działaniem niepożądanym była mielosupresja. Ciężka neutropenia (< 0,5 x 109/l) występowała u 28% pacjentów, jednak nie miała związku z epizodami gorączki. Jedynie u 1% pacjentów ciężka neutropenia utrzymywała się przez ≥ 7 dni. Trombocytopenię stwierdzono u 11% pacjentów. U 3% pacjentów co najmniej raz w trakcie badania liczba płytek krwi zmniejszyła się do najmniejszej wartości < 50 x 109/l. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, jednak w ciężkiej postaci (Hb < 5 mmol/l) występowała tylko u 6% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie niedokrwistości były zależne od początkowych stężeń hemoglobiny.
Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa występowała częściej i miała cięższy przebieg u pacjentów, którym podano paklitaksel 175 mg/m2 w 3-godzinnym wlewie dożylnym (85% neurotoksyczność, 15% o ciężkim przebiegu) niż u pacjentów leczonych paklitakselem w dawce 135 mg/m2 w 24-godzinnym wlewie dożylnym (25% neuropatia obwodowa, 3% o ciężkim przebiegu) w skojarzeniu z cisplatyną. Obserwowano widoczne zwiększenie liczby przypadków ciężkiej neurotoksyczności u pacjentów z NSCLC i rakiem jajnika leczonych paklitakselem w 3-godzinnym wlewie dożylnym z następującym po nim podaniem cisplatyny. Neuropatia obwodowa może występować podczas pierwszego cyklu leczenia i może się pogarszać wraz z kontynuacją leczenia paklitakselem. Neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem w kilku przypadkach. W ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem obserwowano poprawę lub ustąpienie objawów ze strony obwodowego układu nerwowego. Neuropatie będące następstwem wcześniejszego leczenia paklitakselem nie są przeciwwskazaniem do stosowania paklitakselu.
Bóle stawów lub bóle mięśni obserwowano u 60% pacjentów i u 13% z dużym nasileniem.
Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwym zgonem (opisane jako wymagające leczenia obniżenie ciśnienia krwi, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) obserwowano u 2 pacjentów (< 1% pacjentów). U 34% pacjentów (17% wszystkich podanych cykli leczenia) wystąpiły łagodne reakcje nadwrażliwości. Te łagodne reakcje, głównie w postaci uderzenia gorąca i wysypki, nie wymagały leczenia lub przerwania stosowania paklitakselu.
Reakcje w miejscu podania występujące podczas podawania dożylnego mogą prowadzić do obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia skóry w miejscu podania. Wynaczynienie może spowodować zapalenie tkanki łącznej. Obserwowano oddzielanie się i/lub złuszczanie naskórka, czasami związane z wynaczynieniem. Mogą wystąpić również przebarwienia skóry. Istnieją pojedyncze doniesienia o rekcjach skórnych tzw. reakcjach “przypominających” w miejscach wcześniejszych wynaczynień po podaniu paklitakselu w innym miejscu. Nie jest obecnie znane specyficzne leczenie wynaczynień.
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane niezależnie od ich nasilenia związane z podaniem paklitakselu w monoterapii w 3-godzinnych infuzjach w leczeniu zmian przerzutowych (812 pacjentów poddanych leczeniu w badaniu klinicznym) oraz działania niepożądane zgłaszane podczas monitorowania* działań niepożądanych po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu.
Występowanie działań niepożądanych przedstawiono poniżej i oznaczono w następujący sposób: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100,< 1/10), niezbyt często (> 1/1 000, <1 /100), rzadko (> 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: zakażenie (głównie zakażenia układu moczowego i górnych dróg oddechowych) z notowanymi przypadkami zgonów.
Niezbyt często: wstrząs septyczny
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, krwawienia
Rzadko*: neutropenia gorączkowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: nasilone reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. obniżenie ciśnienia krwi, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania, uogólniona pokrzywka, dreszcze, bóle pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się i nadciśnienie)
Rzadko*: reakcje anafilaktyczne
Rzadko*: neuropatia ruchowa (z łagodnym osłabieniem obwodowym)
Bardzo rzadko*: neuropatia nerwów autonomicznych (prowadząca do niedrożności porażennej jelit i niedociśnienia ortostatycznego), napady typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, bóle głowy, ataksja
Zaburzenia oka
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca
Często: bradykardia
Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo rzadko*: wstrząs
Rzadko*: duszność, wysięk opłucnowy, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zatorowość płucna, niewydolność oddechowa
Bardzo rzadko*: kaszel
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (z przypadkami zgonów)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: łysienie
Rzadko*: świąd, wysypka, rumień
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: odczyny w miejscu podania (włącznie z ograniczonym obrzękiem, bólem, rumieniem, stwardnieniem, sporadyczne wynaczynienia mogą powodować zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie skóry i martwicę skóry)
Rzadko*: osłabienie, gorączka, odwodnienie, obrzęk, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne
Niezbyt często: wyraźne zwiększenie stężenia bilirubiny
Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny
U pacjentów z rakiem piersi otrzymujących paklitaksel jako leczenie wspomagające po terapii AC występowała częściej neurotoksyczność, reakcje alergiczne, bóle stawów/mięśni, niedokrwistość, zakażenia, gorączka, nudności/wymioty i biegunka niż u pacjentów otrzymujących jedynie terapię AC. Częstość występowania tych działań niepożądanych była taka sama jak przy monoterapii paklitakselem, jak opisano powyżej.
Terapia skojarzona
Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano w dwóch dużych badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika (paklitaksel + cisplatyna: ponad 1050 pacjentów) oraz dwóch badaniach klinicznych III fazy dotyczących terapii pierwszego rzutu w przerzutowej postaci raka piersi. W jednym badaniu badano skojarzone leczenie z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna: 267 pacjentów), a w drugim badaniu badano leczenie skojarzone z trastuzumabem (planowana podgrupa przyjmująca paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentów). Ponadto badano skojarzone leczenie paklitakselu i cisplatyny u ponad 360 pacjentów z zaawansowanym NSCLC w dwóch badaniach III fazy (patrz punkt 5.1).
Neurotoksyczność, bóle stawów/mięśni i nadwrażliwość obserwowano częściej i o cięższym przebiegu u pacjentów, którym podawano paklitaksel w 3-godzinnym wlewie dożylnym z następującym po nim podaniem cisplatyny w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika niż u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Mielosupresja występowała rzadziej i miała łagodniejszy przebieg przy leczeniu paklitakselem w 3-godzinnym wlewie dożylnym z następującym po nim podaniem cisplatyny niż przy leczeniu cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną.
Neutropenię, niedokrwistość, obwodową neuropatię, bóle stawów/mięśni, osłabienie, gorączkę i biegunkę obserwowano częściej i o cięższym przebiegu w chemioterapii pierwszego rzutu postaci przerzutowej raka piersi z zastosowaniem paklitakselu (220 mg/m2) w 3-godzinnym wlewie dożylnym 24 godziny po podaniu doksorubicyny (50 mg/m2) niż w chemioterapii standardowej FAC (5-FU 500 mg/m2, doksorubicyna 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Wydaje się, że po podaniu paklitakselu (220 mg/m2) / doksorubicyny (50 mg/m2) nudności i wymioty pojawiały się rzadziej i o lżejszym przebiegu niż w standardowej terapii FAC. Podanie kortykosteroidów może prowadzić do zmniejszenia częstości występowania i nasilenia nudności i wymiotów w grupie pacjentów leczonych paklitakselem/doksorubicyną.
Następujące zaburzenia (niezależnie od związku obserwowanych objawów z paklitakselem lub trastuzumabem) odnotowano częściej w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowej postaci raka piersi z zastosowaniem 3-godzinnego wlewu paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem, niż w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenia (46% wobec 27%), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30%), nadciśnienie (11% wobec 3%), krwawienie z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), katar (22% wobec 5%), zapalenie zatok (21% wobec 7%) i odczyny skórne w miejscu podania (7% wobec 1%). Część z tych różnic w częstości występowania może wynikać ze zwiększonej liczby i czasu trwania cykli leczenia połączeniem paklitaksel/trastuzumab w porównaniu z podaniem paklitakselu w monoterapii. Ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością w przypadku stosowania skojarzonego leczenia paklitakselem/trastuzumabem i w przypadku stosowania paklitakselu w monoterapii.
Przy podawaniu doksorubicyny w połączeniu z paklitakselem w przerzutowej postaci raka piersi obserwowano nieprawidłową czynność skurczową serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory o ≥ 20%) u 15% pacjentów, a przy standardowej terapii FAC – u 10% pacjentów. Zastoinowa niewydolność serca występowała u < 1% pacjentów leczonych zarówno paklitakselem/doksorubicyną jak i standardową terapią FAC. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów leczonych uprzednio antracyklinami powodowało zwiększenie częstości występowania i cięższy przebieg zaburzeń czynności serca w porównaniu do pacjentów leczonych paklitakselem w monoterapii (klasyfikacja wg NYHA, stopień I/II: 10% wobec 0%; stopień III/IV: 2% wobec 1%), które w nielicznych przypadkach kończyło się zgonem. (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). Poza tymi rzadkimi przypadkami, pacjenci reagowali na właściwe leczenie.
Popromienne zapalenie płuc występowało u pacjentów poddawanych dodatkowo radioterapii.
Mięsak Kaposiego związany z AIDS
Oprócz hematologicznych i wątrobowych działań niepożądanych (opisanych poniżej) częstość występowania i stopień nasilenia działań niepożądanych jest na podstawie badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów zasadniczo podobny w przypadku pacjentów z mięsakiem Kaposiego i pacjentów leczonych paklitakselem w monoterapii innych guzów litych.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Toksyczność wywołująca mielosupresję była głównym czynnikiem wpływającym na zmniejszenie dawki. Neutropenia jest najważniejszym objawem hematologicznej toksyczności. Podczas początkowego leczenia ciężka neutropenia (< 0,5 x 109/l) występowała u 20% pacjentów. Podczas całkowitego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. Neutropenia utrzymywała się przez > 7 dni u 41% pacjentów i przez 30-35 dni u 8% pacjentów. W ciągu 35 dni neutropenia ustępowała u wszystkich badanych pacjentów. Częstość występowania neutropenii czwartego stopnia trwającej > 7 dni wynosiła 22%.
Gorączkę neutropeniczną związaną ze stosowaniem paklitakselu obserwowano u 14% pacjentów i w 1,3% cykli leczenia. Zanotowano 3 zakończone zgonem epizody sepsy (2,8%) podczas podawania paklitakselu, związane z podawaniem produktu leczniczego.
Trombocytopenię obserwowano u 50% pacjentów. W 9% przypadków miała ona ciężki przebieg (< 50 x 109/l). Spadek w liczbie płytek krwi < 75 x 109/l przynajmniej raz podczas leczenia wystąpił jedynie u 14% pacjentów. Obserwowano krwawienia, ale epizody krwawień związane ze stosowaniem paklitakselu odnotowano u < 3% pacjentów.
Niedokrwistość (Hb < 11 g/dL) obserwowano u 61% pacjentów. W 10% przypadków miała ona ciężki przebieg (Hb < 8 g/dL). Transfuzje masy erytrocytarnej były konieczne u 21% pacjentów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: u pacjentów (> 50% stosowało inhibitory proteazy) z prawidłową wyjściową czynnością wątroby u 28% wzrosła bilirubina, u 43% fosfataza zasadowa i u 44% ASPAT (SGOT). Znaczne zwiększenie dla każdego z powyżej opisanych parametrów laboratoryjnych występowało w 1% przypadków.
4.9 Przedawkowanie
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
kod ATC: L01C D01
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność stosowania paklitakselu jako leku pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną (w porównaniu z leczeniem cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m2/cisplatyną w dawce 75 mg/m2). W pierwszym badaniu klinicznym (B-MS CA 139-209) ponad 650 pacjentkom z pierwotnym rakiem jajnika w IIb-c, III lub IV stopniu zaawansowania podano maksymalnie 9 cykli leczenia paklitakselem (175 mg/m2 w ciągu 3 godzin), a następnie cisplatynę (75 mg/m2) lub zastosowano lek kontrolny. W drugim dużym badaniu (GOG-111/B-MS CA 139-022) u ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika z III/IV stopniem zaawansowania, z resztkowym nowotworem > 1 cm po stopniowej laparotomii lub z przerzutami odległymi oceniano terapię składającą się z maksymalnie 6 cykli paklitakselu (135 mg/m2 w ciągu 24 godzin) z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m2) w porównaniu z grupą kontrolną. Chociaż nie porównywano bezpośrednio obu różnych dawek paklitakselu, to w obu badaniach pacjentki leczone paklitakselem w połączeniu z cisplatyną wykazywały znamiennie lepszą odpowiedź kliniczną, wydłużenie czasu bez progresji choroby i dłuższy czas przeżycia w porównaniu z terapią standardową. W leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, którym podawano trzygodzinny wlew paklitakselu/cisplatyny obserwowano nasilenie neurotoksyczności, bólów stawów/mięśni, ale mniejszą mielosupresię w porównaniu do pacjentek otrzymujących cyklofosfamid/cisplatynę,.
3121 pacjentów z rakiem piersi otrzymało terapię uzupełniającą paklitakselem lub pozostawało bez chemoterapii po 4 cyklach leczenia z doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji wynosiła 69 miesięcy. Pacjenci otrzymujący leczenie paklitakselem mieli znamiennie mniejsze (18%) ryzyko nawrotu (p=0,0014) oraz znamiennie mniejsze (19%) ryzyko zgonu (p=0,0044) niż pacjenci, którzy otrzymali tylko AC. Badania retrospektywne wykazały korzyści dla wszystkich pacjentów. U pacjentów z nieokreślonymi nowotworami bez ekspresji receptorów hormonalnych zmniejszenie ryzyka nawrotu nowotworu wyniosło 28% (95% przedział ufności 0,59-0,86). W podgrupie pacjentów z nowotworami z dodatnią ekspresją receptorów hormonalnych zmniejszenie ryzyka nawrotu nowotworu wyniosło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Schemat badania nie przewidywał badania wpływu dłuższego niż 4 cykle leczenia AC, dlatego nie można wykluczyć opierając się o to badanie, że obserwowane działanie może być częściowo spowodowane różnicą w długości chemioterapii w dwóch ramionach leczenia (AC 4 cykle leczenia; AC + paklitaksel 8 cykli leczenia). Dlatego terapię uzupełniającą z zastosowaniem paklitakselu należy traktować jako alternatywę do przedłużonej terapii AC.
W innym dużym badaniu (NSABP B-28, BMS CA139-270) o podobnym schemacie 3060 pacjentów z rakiem piersi zostało zrandomizowanych i otrzymało leczenie paklitakselem w dawkach wyższych niż 225 mg/m2 po 4 cyklach leczenia AC. U pacjentów otrzymujących paklitaksel w medianie czasu obserwacji stwierdzono statystycznie znamienne (p=0,006) zmniejszenie o 17% nawrotów w porównaniu z chorymi otrzymującymi jedynie leczenie AC. Leczenie paklitakselem powodowało zmniejszenie ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Wszystkie analizy potwierdzają korzyść leczenia paklitakselem. W tym badaniu pacjenci z nowotworami z dodatnią ekspresją receptora hormonalnego mieli zmniejszenie ryzyka nawrotów o 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92). W podgrupie pacjentów z nowotworami o ujemnej ekspresji receptorów hormonalnych występowało zmniejszenie ryzyka nawrotów o 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11).
Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia pierwszego rzutu paklitakselem postaci przerzutowej raka piersi oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych i otwartych badaniach III fazy.
W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) połączenie doksorubicyny podanej w bolusie w dawce 50 mg/m2 i paklitakselu podanego po 24 godzinach (220 mg/m2 w 3-godzinnym wlewie dożylnym) (terapia AT) porównano ze standardową terapią FAC (5-FU 500 mg/m2, doksorubicyna 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Obydwa schematy leczenia były podawane co trzeci tydzień przez 8 cykli leczenia. W tym badaniu brało udział 267 pacjentów z przerzutową postacią raka piersi, którzy albo nie otrzymali wcześniej chemioterapii, albo otrzymali tylko chemioterapię w leczeniu dodatkowym bez antracyklin. Wyniki pokazały istotną różnicę w czasie rozwoju nowotworu pomiędzy pacjentami leczonymi AT i pacjentami leczonymi FAC (8,2 wobec 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana czasu przeżycia była lepsza dla grupy otrzymującej paklitaksel/doksorubicynę niż dla grupy otrzymującej FAC (23 wobec 18,3 miesiąca; p=0,004). W grupie leczonej AT i w grupie leczonej FAC w okresie kontrolnym odpowiednio 44% i 48% pacjentów otrzymało chemioterapię, która w odpowiednio 7% przypadków i w 50% przypadków wiązała się z podaniem taksanów. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie był również znamiennie wyższy w grupie leczonej AT niż w grupie leczonej FAC (68% wobec 55%).
Całkowita odpowiedź na leczenie wynosiła 19% u pacjentów leczonych paklitakselem/doksorubicyną w porównaniu do 8% pacjentów leczonych FAC. Wszystkie kolejne niezależne badania skuteczności ze ślepą próbą potwierdziły te wyniki.
W drugim zasadniczym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu i trastuzumabu w analizie planowej podgrupy (pacjenci z przerzutową postacią raka piersi, którzy otrzymywali wcześniej terapię uzupełniająca antracyklinami) badania HO648g. Nie badano skuteczności skojarzonego leczenia trastuzumabem i paklitakselem u pacjentów nieleczonych uprzednio terapią uzupełniającą antracyklinami. Porównywano połączenie trastuzumabu (4 mg/kg dawka nasycająca z następującą po niej dawką 2 mg/kg/tydzień) i paklitakselu (175 mg/m2) w 3-godzinnym wlewie dożylnym co trzy tygodnie z monoterapią paklitakselem (175 mg/m2) w 3-godzinnym wlewie dożylnym co trzy tygodnie u 188 pacjentów z postacią przerzutową raka piersi z nadmierną ekspresją HER-2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym) i z wcześniejszą premedykacją antracyklinami. Paklitaksel był podawany co trzy tygodnie w co najmniej 6 cyklach leczenia, natomiast trastuzumab był stosowany co tydzień, aż do wystąpienia progresji choroby. Wyniki pokazały istotną korzyść stosowania leczenia skojarzonego paklitakselem/trastuzumabem w porównaniu do monoterapii paklitakselem z zastosowaniem kryterium czasowego czasu do wystąpienia progresji nowotworu (6,9 wobec 3,0 miesięcy), odsetek odpowiedzi (41% wobec 17%) i okresu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Najpoważniejszym działaniem niepożądanym przy stosowaniu paklitakselu/trastuzumabu były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8).
Leczenie zaawansowanej postaci NSCLC paklitakselem 175 mg/m2 z następującym po nim podaniem cisplatyny 80 mg/m2 oceniano w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów otrzymujących terapię paklitakselem). Oba badania były randomizowane. W jednym porównywano terapię paklitakselem z leczeniem cisplatyną 100 mg/m2, w drugim stosowano tenipozyd 100 mg/m2, z następującym podaniem cisplatyny 80 mg/m2 (367 pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze). Wyniki uzyskane w obu badaniach były podobne. Nie obserwowano znamiennych różnic w śmiertelności pacjentów leczonych paklitakselem i w grupach porównawczych (mediana czasu przeżycia 8,1 i 9,5 miesiąca w grupie z paklitakselem i 8,6 i 9,9 miesiąca w grupach porównawczych). Nie odnotowano również znamiennych różnic pomiędzy badanymi schematami leczenia w zakresie okresu przeżycia bez progresji choroby. Obserwowano znaczącą korzyść dotyczącą czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Badania jakości życia pokazały, że leczenie paklitakselem jest korzystniejsze dla pacjentów, jeśli chodzi o utratę apetytu, ale jest wyraźnie mniej korzystne, jeśli chodzi o występowanie neuropatii obwodowej (p < 0,008).
W leczeniu mięsaka Kaposiego związanego z AIDS skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu badano w badaniu nieporównawczym z udziałem pacjentów z zaawansowaną postacią mięsaka Kaposiego, poprzednio leczonych chemioterapią układową. Głównym punktem końcowym była reakcja nowotworu na leczenie. Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na antracykliny liposomalne. Ta podgrupa jest uważana za stanowiącą podstawową populację analizy skuteczności. Ogólny odsetek skuteczności (pełna/częściowa) odpowiedź po podaniu 15 cykli leczenia wynosił 57% (przedział ufności 44-70%) u pacjentów opornych na antracykliny liposomalne. Ponad 50% odpowiedzi była widoczna po pierwszych 3 cyklach. U pacjentów opornych na antracykliny liposomalne odsetki odpowiedzi były porównywalne w przypadku pacjentów, którzy nigdy nie otrzymali inhibitora proteazy (55,6%) i tych, którzy otrzymali go raz przynajmniej 2 miesiące przed leczeniem paklitakselem (60,9%). Mediana czasu do progresji u pacjentów podstawowej populacji wynosiła 468 dni (95% przedział ufności 257-NE). Mediana czasu przeżycia nie mogła być obliczona, lecz niższe 95% pasmo wynosiło 617 dni u pacjentów z podstawowej populacji.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowy spadek stężenia w osoczu krwi.
Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu badano po zastosowaniu dawek 135 mg/m2 i 175 mg/m2 we wlewie dożylnym trwającym 3 i 24 godziny. Średni okres półtrwania fazy końcowej wynosił od 3,0 do 52,7 godziny, a średnia wartość niekompartmentowego klirensu całkowitego wyniosła od 11,6 do 24 l/h/m2.. Całkowity klirens paklitakselu zmniejszał się w przypadku większych stężeń w osoczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m2, wskazując na dużą dystrybucję pozanaczyniową i/lub duży stopień związania z tkankami. Stosując rosnące dawki w 3-godzinnym wlewie dożylnym, stwierdzono nieliniową farmakokinetykę leku. Zwiększenie dawki o 30% ze 135 mg/m2 do 175 mg/m2 powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC->∞ odpowiednio do 75% i 81%.
Po podaniu 100 mg/m2 w 3-godzinnym wlewie dożylnym 19 pacjentom z mięsakiem Kaposiego średnie Cmax wyniosło 1530 ng/ml (zakres: 761-2860 ng/mL) i średnie AUC wyniosło 5619 ng h/mL (zakres: 2609-9428 ng h/mL). Klirens wynosił 20,6 l/h/m2 (zakres 11-38 l/h/m2), a wielkość dystrybucji była 291 l/m2 (zakres: 121-638 l/m2). Uśredniony końcowy okres połowicznej eliminacji leku wynosił 23,7 godziny (zakres 12-33 godzin).
Różnice osobnicze w ekspozycji organizmu na paklitaksel były minimalne. Nie obserwowano kumulacji paklitakselu w następstwie powtarzanych cykli leczenia.
Badania in vitro u ludzi wykazały, że 89-98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu albo difenhydraminy nie miały wpływu na stopień wiązania paklitakselu z białkami.
Rozmieszczenie metaboliczne paklitakselu u ludzi nie zostało w pełni poznane. Średnie wartości całkowitej ilości niezmienionego leku wydalanego w moczu wynosiły od 1,3 do 12,6% dawki podanej, co wskazuje na duży udział klirensu pozanerkowego. Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią mogą być uznane za główną drogę eliminacji paklitakselu. Lek metabolizowany jest głównie z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P450. Po podaniu znaczonego paklitakselu, przeciętnie 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem, odpowiednio jako 6(-hydroksypaklitaksel, 3'-p-hydroksy-paklitaksel i 6(-3'-p-dihydroksy-paklitaksel. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, -3A4 lub przez obydwa izoenzymy razem. Nie badano w szczególności wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na wydalanie paklitakselu podawanego w 3-godzinnym wlewie dożylnym. Parametry farmakokinetyczne u chorego hemodializowanego, otrzymującego paklitaksel (135 mg/m2) w 3-godzinnym wlewie dożylnym mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych.
W badaniach klinicznych, w których podawano paklitaksel z doksorubicyną, dystrybucja i eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów uległa wydłużeniu. Całkowita ekspozycja osocza na doksorubicynę była o 30% wyższa przy podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie niż przy podaniu w odstępie 24-godzinnym.
Przed zastosowaniem paklitakselu w połączeniu z innymi terapiami należy zapoznać się z treścią  Charakterystyk Produktów Leczniczych cisplatyny, doksorubicyny lub trastuzumabu w celu uzyskania dalszych informacji o zastosowaniu tych produktów leczniczych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego paklitakselu. Jednakże ze względu na mechanizm działania paklitaksel może mieć działanie rakotwórcze i genotoksyczne. W badaniach in vitro i in vivo u ssaków wykazano, że paklitaksel działa mutagennie.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.3 Okres ważności
Po otwarciu:
Pod względem mikrobiologicznym, chemicznym i fizycznym produkt może być przechowywany przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Za inne warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.
Po rozcieńczeniu:
Rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 72 godzin w temperaturze 25°C.
Nie należy przechowywać w lodówce rozcieńczonych roztworów (patrz punkt 6.6).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy natychmiast zużyć.
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki ze szkła typu I (z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym politetrafluoroetylenem (PTFE)) zawierające 30 mg, 100 mg lub 300 mg paklitakselu odpowiednio w 5 ml, 16,7 ml lub 50 ml roztworu.
Każda fiolka jest pakowana oddzielnie w pudełko. Dostępne są zbiorcze opakowania po 10 fiolek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Należy przestrzegać aktualnych krajowych przepisów dotyczących stosowania środków chemioterapeutycznych w danym kraju.
Stosowanie. Podobnie jak w przypadku innych środków chemioterapeutycznych należy zachować ostrożność podczas przygotowania paklitakselu do stosowania. Rozcieńczanie powinno być wykonywane przez wyszkolony personel w specjalnie do tego przeznaczonym pomieszczeniach i w warunkach aseptycznych. Należy używać odpowiednich rękawic ochronnych. Należy przestrzegać środków ostrożności zapobiegających kontaktowi leku ze skórą i błonami śluzowymi. W razie kontaktu roztworu leku ze skórą, miejsce to należy umyć dokładnie wodą z mydłem. W przypadku kontaktu miejscowego obserwowano mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie skóry. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy natychmiast przepłukać je wodą. Duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności obserwowano po wdychaniu oparów roztworu.
Przy przechowywaniu zamkniętych fiolek w lodówce może wytrącić się osad, który rozpuszcza się samoistnie lub po delikatnym wstrząśnięciu po osiągnięciu temperatury pokojowej. Nie wpływa to na jakość produktu. Fiolkę należy wyrzucić, jeśli roztwór pozostaje mętny lub widać w nim nie rozpuszczony osad.
Fiolka po wielokrotnych kontrolach, zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25 °C. Odpowiedzialność za przechowywanie leku w innych warunkach ponosi użytkownik.
Nie zaleca się używania aplikatorów do podawania chemioterapeutyków, ponieważ mogą one uszkadzać korek powodując utratę sterylności.
Przygotowanie roztworu do infuzji. Przed zastosowaniem we wlewie dożylnym paklitaksel należy rozcieńczyć w warunkach aseptycznych. Paklitaksel należy rozcieńczać w roztworze NaCl 0,9% lub w roztworze glukozy 5% lub w roztworze glukozy 5%/ roztworze NaCl 0,9%) lub w roztworze Ringera i roztworze glukozy 5%, aby uzyskać stężenie 0,3 – 1,2 mg/ml.
Przygotowane w ten sposób roztwory do podania zachowują swoją stabilność chemiczną i fizyczną przez 72 godziny w temperaturze 25°C.
Z punktu widzenia mikrobiologicznego lek powinien być podany natychmiast po przygotowaniu. Jeśli lek nie zostanie podany bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za inne warunki przechowywania ponosi użytkownik.
Po rozcieńczeniu roztwór może być mętny, co wynika z właściwości substancji pomocniczych i nie może być usunięte przez filtrację. Paklitaksel powinien być podawany dożylnie przez zestaw do wlewów z filtrem wewnętrznym z mikroporowatą membraną o średnicy porów nie większej niż 0,22 (m. W badaniach testowych nie stwierdzono istotnej utraty aktywności leku po podaniu roztworu przez zestaw do wlewów dożylnych z filtrem wewnętrznym.
Rzadko donoszono o przypadkach precypitacji podczas infuzji paklitakselu, zwykle pod koniec 24-godzinnego wlewu. Chociaż przyczyna precypitacji nie została wyjaśniona, prawdopodobnie ma ona związek z przesyceniem roztworu. Aby zmniejszyć ryzyko precypitacji, paklitaksel należy podawać możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać gwałtownego wstrząsania i drgań roztworu. Zestawy do wlewów należy dokładnie przepłukać przed zastosowaniem. Wygląd roztworu należy często sprawdzać podczas wlewu dożylnego i w przypadku wytrącania się roztworu wstrzymać infuzję.
Aby zmniejszyć ryzyko narażenia chorego na kontakt z DEHP (di-(2-etyloheksylo)ftalanem), który może być wypłukiwany z worków, zestawów do wlewów i z innego sprzętu medycznego wykonanych z PCW, rozcieńczony roztwór paklitakselu do infuzji należy przechowywać w butelkach wykonanych z innych niż PCW materiałów (szkło, polipropylen) albo w pojemnikach plastikowych (polipropylen, poliolefina) i podawać poprzez zestawy do infuzji pokryte polietylenem. Użycie zestawów z filtrem (np. Ivex-2() z krótkim dopływem i rurką wylotową wykonanymi z PCW nie powoduje znaczącego wypłukiwania DEHP.
Usuwanie. Wszystkie przedmioty użyte do przygotowania, podawania roztworu i te, które miały kontakt z paklitakselem należy usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi regulującymi utylizację środków chemioterapeutycznych.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg
15657
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
17.06.2009r
17.06.2009r
PAGE
1

                    

Inne leki Paclitaxelum: