Ebetrexat:

Nazwa międzynarodowa:
Methotrexatum
Podmiot odpowiedzialny:
EBEWE PHARMA GMBH NFG. KG, AUSTRIA
Pozwolenie w Polsce
16034
Pozwolenie w Europie
-
Producenci:
EBEWE PHARMA GMBH NFG. KG, AUSTRIA
Postać
roztwór do wstrzyknięć
Dawka
0,02 g/ml
Lek refundowany
Nie
Kategoria
Lek na receptę
Kod ATC
L04AX03
                                                                                                       MTX PFS DCP 2007


             ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA

                Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
                                         Methotrexatum

Przed zastosowaniem leku należy zapoznać się z treścią ulotki.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
- Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa informacja.
- Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie i nie należy przekazywać go innym, ponieważ
   może im zaszkodzić, nawet, jeśli objawy ich choroby są takie same.
- Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy
   niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę.

Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Ebetrexat i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ebetrexat
3. Jak stosować lek Ebetrexat
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Ebetrexat
6. Inne informacje


1. CO TO JEST LEK EBETREXAT I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

Ebetrexat jest lekiem o następujących właściwościach:
- wpływa na namnażanie się pewnych szybko dzielących się komórek (działa
  przeciwnowotworowo);
- osłabia niepożądane reakcje obronne organizmu (działa immunosupresyjnie);
- działa przeciwzapalnie.

Ebetrexat jest stosowany leczeniu pacjentów z:
- czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (ang. RA) u dorosłych;
- wielostawowymi postaciami (kiedy zajętych jest 5 lub więcej stawów) ciężkiego czynnego
  młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (ang. JIA), jeśli leczenie niesteroidowymi lekami
  przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne;
- ciężką, oporną na leczenie, prowadzącą do niesprawności łuszczycą u pacjentów
  z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia
  (PUVA) i retinoidy oraz z ciężką łuszczycą stawową (łuszczycowe zapalenie stawów) u dorosłych
  pacjentów.


2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU EBETREXAT

Istotne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu:

Metotreksat stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry wolno podawać tylko raz
w tygodniu.
Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, które
mogą zakończyć się zgonem. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią punktu 3 tej ulotki.
W razie jakichkolwiek pytań, przed stosowaniem leku Ebetrexat należy skonsultować się z lekarzem
lub farmaceutą.

Kiedy nie stosować leku Ebetrexat
- Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na metotreksat lub którykolwiek z pozostałych
   składników leku Ebetrexat.
- Jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek (lekarz oceni, czy choroba jest ciężka).
- Jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby (lekarz oceni, czy choroba jest ciężka).

1                                                                                  DE/H/1413/001/P/001
                                                                                     MTX PFS DCP 2007


-   Jeśli pacjent ma zaburzenia układu krwiotwórczego.
-   Jeśli pacjent spożywa duże ilości alkoholu.
-   Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności układu odpornościowego.
-   Jeśli pacjent ma ciężkie lub współistniejące zakażenie, np. gruźlicę i HIV.
-   Jeśli pacjent ma chorobę wrzodową.
-   Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”).
-   Jeśli pacjent otrzymuje w tym samym czasie szczepionki zawierające żywe drobnoustroje.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Ebetrexat
- Jeśli pacjent choruje na cukrzycę i jest leczony insuliną.
- Jeśli pacjent ma nieaktywne, przewlekłe zakażenie (np. gruźlicę, zapalenie wątroby typu B lub C,
   półpasiec).
- Jeśli pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę nerek lub wątroby.
- Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności płuc.
- Jeśli pacjent ma znaczną nadwagę.
- Jeśli u pacjenta gromadzi się płyn w jamie brzusznej lub w przestrzeni między płucami a klatką
   piersiową (wodobrzusze, wysięk opłucnowy);
- Jeśli pacjent jest odwodniony lub ma zaburzenia prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka,
   zapalenie błony śluzowej jamy ustnej).

Lek należy stosować raz w tygodniu.
Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, w tym potencjalnie śmiertelnych
działań niepożądanych.
Należy bardzo uważnie przeczytać rozdział 3 tej ulotki.

Podczas stosowania metotreksatu może dojść do nawrotu zapalenia skóry wywołanego
napromienianiem (popromienne zapalenie skóry) lub oparzeniem słonecznym (tzw. „reakcja
przypomnienia”).

Stosowanie u dzieci, młodzieży i pacjentów w podeszłym wieku
Dawkowanie zależy od masy ciała pacjenta. Nie jest zalecane stosowanie leku u pacjentów w wieku
poniżej 3 lat ze względu na niewystarczające doświadczenie w tej grupie wiekowej.

Podczas stosowania leku Ebetrexat szczególnie uważnie kontrolować stan dzieci i pacjentów
w podeszłym wieku, aby możliwie jak najwcześniej rozpoznać ewentualne działania niepożądane.

Dawki stosowane u pacjentów w podeszłym wieku powinny być względnie małe ze względu na
związane z wiekiem zaburzenia czynności wątroby i nerek oraz zmniejszoną rezerwę folianów.

Specjalne środki ostrożności podczas stosowania leku Ebetrexat
Ebetrexat może przepisywać wyłącznie lekarz z odpowiednim doświadczeniem w leczeniu danej
choroby lekiem Ebetrexat.

Metotreksat może przemijająco wpływać na wytwarzanie plemników i owulację. Pacjenci i ich
partnerzy nie powinni planować poczęcia dziecka (zajścia w ciążę lub ojcostwa) podczas leczenia
metotreksatem oraz przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia. Patrz także punkt
„Ciąża i karmienie piersią”.

Narażenie na promieniowanie UV podczas terapii lekiem Ebetrexat może nasilić zmiany skórne
związane z łuszczycą.

Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności
Nawet po zastosowaniu małych dawek leku Ebetrexat mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane.
W celu odpowiednio wczesnego wykrycia tych działań lekarz musi przeprowadzać badania kontrolne
i laboratoryjne.



2                                                                                     DE/H/1413/001/P/001
                                                                                    MTX PFS DCP 2007


Przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może zlecić wykonanie badań krwi oraz sprawdzić czynność
nerek i wątroby. Może również zalecić wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej. Dalsze
badania mogą być także przeprowadzane w trakcie i po zakończeniu leczenia. Należy zgłaszać się na
wszystkie wyznaczone badania krwi.

Jeśli wynik któregokolwiek z tych badań okaże się nieprawidłowy, leczenie zostanie wznowione
dopiero wówczas, gdy wszystkie badane wskaźniki powrócą do normy.

Stosowanie innych leków
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio
lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach ziołowych lub pochodzenia naturalnego.
Jeśli lekarz przepisuje pacjentowi inne leki, należy poinformować go o stosowaniu leku Ebetrexat.

Szczególnie ważne jest, aby poinformować lekarza o stosowaniu:
- innych leków stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub łuszczycy takich jak
   leflunomid, sulfasalazyna (stosowana także w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy), kwas
   acetylosalicylowy, fenylobutazon lub aminofenazon;
- alkoholu (należy go unikać);
- żywych szczepionek;
- azatiopryny (stosowanej w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu);
- retinoidów (stosowanych w leczeniu łuszczycy i innych zaburzeń skórnych);
- leków przeciwdrgawkowych (zapobiegających napadom padaczkowym);
- leków przeciwnowotworowych;
- barbituranów (środków nasennych do wstrzykiwań);
- leków uspokajających;
- doustnych środków antykoncepcyjnych;
- probenecydu (stosowanego w leczeniu dny);
- antybiotyków;
- pirymetaminy (stosowanej w zapobieganiu i leczeniu malarii);
- preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy;
- inhibitorów pompy protonowej (stosowanych w leczeniu silnej zgagi lub wrzodów);
- teofiliny (stosowanej w leczeniu astmy).

Stosowanie leku Ebetrexat z jedzeniem i piciem
Podczas leczenia lekiem Ebetrexat należy unikać spożywania alkoholu, a także nadmiernej ilości
kawy, napojów zawierających kofeinę i czarnej herbaty. Podczas leczenia lekiem Ebetrexat należy pić
dużo płynów, ponieważ odwodnienie (zmniejszenie ilości wody w organizmie) może nasilić toksyczne
działania leku Ebetrexat.

Ciąża i karmienie piersią
Ciąża
Nie należy stosować leku Ebetrexat, jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę. Metotreksat może
spowodować wystąpienie wad wrodzonych, działać szkodliwie na nienarodzone dziecko lub wywołać
poronienie. Dlatego bardzo ważne jest, aby leku nie stosować u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.
U pacjentek w wieku rozrodczym należy jednoznacznie wykluczyć ciążę, np. wykonując test ciążowy
przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentka powinna unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia
metotreksatem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii. W tym celu konieczne jest
stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży przez cały ten czas (patrz także punkt „Kiedy
zachować szczególną ostrożność stosując lek Ebetrexat”).

Jeśli jednak kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, powinna zasięgnąć porady lekarza na temat
związanego z leczeniem ryzyka uszkodzenia płodu.
Jeśli pacjentka planuje ciążę, lekarz prowadzący może skierować ją przed planowanym rozpoczęciem
leczenia na specjalistyczną konsultację, ponieważ metotreksat może wykazywać działanie
genotoksyczne, co oznacza, że może powodować uszkodzenie genetyczne.


3                                                                                   DE/H/1413/001/P/001
                                                                                    MTX PFS DCP 2007


Karmienie piersią
Nie należy karmić piersią podczas leczenia, ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego. Jeśli
lekarz prowadzący uzna leczenie metotreksatem za bezwzględnie konieczne w tym czasie, należy
przerwać karmienie piersią.

Płodność mężczyzn
Metotreksat może mieć działanie genotoksyczne. Oznacza to, że może powodować zmiany
genetyczne. Metotreksat może wpływać na wytwarzanie plemników i owulację, z możliwością
wywoływania wad wrodzonych. Z tego względu pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni
planować ojcostwa w czasie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ze
względu na to, że metotreksat może powodować niepłodność, należy zasięgnąć porady o możliwości
przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, (patrz także punkt „Kiedy zachować szczególną
ostrożność stosując lek Ebetrexat”).

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Podczas stosowania leku Ebetrexat mogą wystąpić działania niepożądane ze strony centralnego układu
nerwowego, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy. W niektórych przypadkach mogą one
zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zmęczenie
lub zawroty głowy, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Ważne informacje o niektórych składnikach leku Ebetrexat
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę tygodniową, tzn. uznaje się
go za „wolny od sodu”.


3. JAK STOSOWAĆ LEK EBETREXAT

Ebetrexat może być przepisywany wyłącznie przez lekarzy znających właściwości tego leku i jego
sposób działania.

Ebetrexat należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Ebetrexat podaje się tylko raz na tydzień. Wspólnie z lekarzem należy wybrać odpowiedni dzień
tygodnia, w którym wykonywanie będzie wstrzyknięcie.

Niewłaściwe stosowanie leku Ebetrexat może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, które
mogą zakończyć się zgonem.

Zazwyczaj stosowana dawka to:

Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów
Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień. Ebetrexat jest podawany
w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym, domięśniowym lub dożylnym (patrz punkt „Sposób
podawania leku i czas trwania leczenia”).
Jeśli Ebetrexat nie jest wystarczająco skuteczny, a pacjent go dobrze toleruje, lekarz może zwiększyć
dawkę. Średnia dawka tygodniowa metotreksatu wynosi 15-20 mg. Na ogół nie należy przekraczać
tygodniowej dawki 25 mg. Po uzyskaniu zamierzonego wyniku terapeutycznego dawkę należy, jeśli to
możliwe, stopniowo zmniejszać do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami
młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów
Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W razie niewystarczającej
odpowiedzi na leczenie lekarz może zwiększyć dawkę tygodniową do 20 mg/m2 pc. na tydzień.
Konieczne jest wtedy częstsze wykonywanie badań kontrolnych. Z powodu ograniczonej liczby
danych dotyczących dożylnego podawania leku dzieciom i młodzieży, metotreksat należy podawać
tylko we wstrzyknięciu podskórnym i domięśniowym.

4                                                                                    DE/H/1413/001/P/001
                                                                                     MTX PFS DCP 2007


Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na niewystarczające
doświadczenie w tej grupie wiekowej.

Dorośli z ciężką postacią łuszczycy lub łuszczycowym zapaleniem stawów
Zaleca się podanie jednorazowej dawki próbnej 5-10 mg, aby ocenić możliwe działania toksyczne.
Dawkę tę można podać podskórnie, domięśniowo lub dożylnie.
Jeśli po tygodniu nie wystąpią zmiany liczby krwinek, leczenie kontynuuje się dawką około 7,5 mg.
Dawkę tę można stopniowo zwiększać (o 5-7,5 mg na tydzień, kontrolując liczbę krwinek) do
uzyskania optymalnych wyników leczenia. Tygodniowa dawka 20 mg może wiązać się ze znaczącym
nasileniem toksyczności. Nie należy przekraczać dawki 30 mg na tydzień.
Po osiągnięciu zamierzonego wyniku terapeutycznego dawkę należy zmniejszać co tydzień do
uzyskania najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej u danego pacjenta.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawki leku.

Sposób podawania leku i czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia ustala lekarz prowadzący. Ebetrexat stosuje się we wstrzyknięciu raz na
tydzień! Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, w którym wykonuje się wstrzyknięcie leku.
Ebetrexat jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym, domięśniowym lub dożylnym. Dzieciom
i młodzieży leku nie wolno podawać dożylnie.
Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów,
łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów wymaga długotrwałego stosowania leku
Ebetrexat.

Reumatoidalne zapalenie stawów
Złagodzenie objawów obserwuje się zwykle po 4-8 tygodniach leczenia. Po odstawieniu leku
Ebetrexat objawy mogą powrócić.

Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczyca stawowa (psoriasis arthropatica)
Oczekiwana reakcja na leczenie występuje na ogół po 2-6 tygodniach.
W zależności od nasilenia objawów i wartości wskaźników laboratoryjnych leczenie należy
kontynuować lub przerwać.

Na początku leczenia lek Ebetrexat może być podawany przez personel medyczny. Lekarz
prowadzący może jednak zdecydować, że właściwe jest, by pacjent nauczył się samodzielnie
wykonywać podskórne wstrzyknięcie leku Ebetrexat. W takim przypadku pacjent zostanie
odpowiednio przeszkolony. W żadnym wypadku nie należy samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia
bez odpowiedniego przeszkolenia.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ebetrexat
Należy stosować dawkę zaleconą przez lekarza prowadzącego. Nigdy nie należy jej samodzielnie
zmieniać.

W razie podejrzenia, że pacjent (lub ktoś inny) zastosował większą dawkę leku niż powinien, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem lub oddziałem ratunkowym najbliższego szpitala. Tylko
lekarz może zadecydować o rodzaju podjętych metod leczenia, zależnie od ciężkości objawów
zatrucia.

Przedawkowanie metotreksatu może spowodować ciężkie reakcje toksyczne. Do objawów
przedawkowania należą: łatwe powstawanie siniaków lub krwawienia, nieuzasadnione osłabienie,
rany w jamie ustnej, nudności, wymioty, czarne lub krwiste stolce, odkrztuszanie krwi lub wymioty
z treścią przypominającą fusy od kawy oraz oddawanie mniejszej ilości moczu. Patrz także punkt 4.

Pacjenci zgłaszający się do szpitala lub lekarza powinni zabrać ze sobą opakowanie leku.
Odtrutką stosowaną w przypadku zatrucia jest folinian wapnia.


5                                                                                    DE/H/1413/001/P/001
                                                                                     MTX PFS DCP 2007


Pominięcie zastosowania leku Ebetrexat
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy kontynuować
przyjmowanie zalecanej dawki leku. Należy zwrócić się o poradę do lekarza.

Przerwanie stosowania leku Ebetrexat
Nie należy przerywać lub kończyć leczenia lekiem Ebetrexat bez uzgodnienia tego z lekarzem.
W razie podejrzewania ciężkich działań niepożądanych należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza.

W razie jakichkolwiek dalszych pytań wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.


4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, Ebetrexat może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi nagle świszczący oddech,
trudności w oddychaniu, obrzęk powiek, twarzy lub warg, wysypka lub świąd (zwłaszcza obejmujące
całe ciało).

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią wymienione niżej działania
niepożądane:

- dolegliwości płucne (objawem może być ogólne złe samopoczucie; suchy, drażniący kaszel;
  skrócenie oddechu, duszność podczas spoczynku, ból w klatce piersiowej lub gorączka);
- silne łuszczenie się skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze;
- niewyjaśnione krwawienie (w tym krwawe wymioty) lub powstawanie siniaków;
- ciężka biegunka;
- owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej;
- czarne lub smoliste stolce;
- krew w moczu lub w kale;
- drobne czerwone plamki na skórze;
- gorączka;
- zażółcenie skóry (żółtaczka);
- ból lub trudności w oddawaniu moczu;
- uczucie pragnienia i (lub) częste oddawanie moczu;
- napady padaczkowe (drgawki);
- utrata przytomności;
- nieostre widzenie lub zaburzenia widzenia.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane:

bardzo często:        występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów
często:               występują u 1 do 10 na 100 pacjentów
niezbyt często:       występują u 1 do 10 na 1000 pacjentów
rzadko:               występują u 1 do 10 na 10 000 pacjentów
bardzo rzadko:        występują rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów
częstość nieznana:    nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Bardzo często:
utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenia jamy ustnej i gardła,
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.




6                                                                                     DE/H/1413/001/P/001
                                                                                    MTX PFS DCP 2007


Często:
zmniejszenie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub) czerwonych
lub płytek krwi (leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość), ból głowy, uczucie zmęczenia,
senność, zapalenie płuc z suchym, nieproduktywnym kaszlem, dusznością i gorączką, biegunka,
wysypka, zaczerwienienie skóry, swędzenie.

Niezbyt często:
zmniejszenie liczby krwinek i płytek krwi, zawroty głowy, dezorientacja, depresja, napady
padaczkowe, zapalenie naczyń krwionośnych, uszkodzenie płuc, wrzody i krwotoki z przewodu
pokarmowego, zaburzenia czynności wątroby, cukrzyca, zmniejszenie stężenia białek we krwi,
pokrzywka (bez innych objawów), nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, brązowe zabarwienie
skóry, łysienie, powiększenie guzków reumatycznych, półpasiec, bolesność zmian łuszczycowych,
bóle stawów lub mięśni, osteoporoza (zmniejszenie masy kostnej), zapalenie i owrzodzenie pęcherza
moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), bolesne oddawanie moczu, ciężkie reakcje
alergiczne, zapalenie i owrzodzenie pochwy, powolne gojenie się ran.

Rzadko:
zapalenie „worka” okalającego serce (osierdzia), płyn w osierdziu, ciężkie zaburzenie widzenia,
wahania nastroju, niskie ciśnienie tętnicze krwi, zakrzepy krwi, ból gardła, zatrzymanie oddychania,
astma, zapalenie układu trawiennego, krwawe stolce, zapalenie dziąseł, zaburzenia trawienia, ostre
zapalenie wątroby, zmiana zabarwienia paznokci, trądzik, obecność czerwonych lub fioletowych plam
na skutek krwawień, złamania kości, niewydolność nerek, zmniejszenie ilości lub brak moczu,
zaburzenia elektrolitowe, nieprawidłowe wytwarzanie nasienia, zaburzenia miesiączkowania.

Bardzo rzadko:
zakażenia, ciężka niewydolność szpiku kostnego, obrzęk węzłów chłonnych, bezsenność, ból,
osłabienie mięśni, uczucie mrowienia, zaburzenia smaku (metaliczny posmak w ustach), zapalenie
opon rdzeniowo-mózgowych (błon pokrywających mózg), powodujące porażenia lub wymioty,
zaczerwienienie oczu, uszkodzenie siatkówki oka, płyn w płucach, krwiste wymioty, opryszczka warg,
obecność białka w moczu, brak popędu płciowego, zaburzenia wzwodu, zakażenie wału
paznokciowego u rąk, ciężkie powikłania w obrębie przewodu pokarmowego, czyraki, obecność
małych naczynek krwionośnych na skórze, zakażenia grzybicze, uszkodzenie naczyń krwionośnych
skóry, upławy z dróg rodnych, niepłodność, powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia).

Po podaniu domięśniowym często mogą wystąpić działania niepożądane (uczucie pieczenia) lub
uszkodzenie tkanki (powstanie jałowego ropnia, zanik tkanki tłuszczowej) w miejscu podania.
Podskórne podanie metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano tylko lekkie reakcje skórne,
zmniejszające się podczas trwania leczenia.

Metotreksat może spowodować zmniejszenie liczby krwinek białych i osłabienie odporności na
zakażenia. Jeśli u pacjenta wystąpi zakażenie z takimi objawami, jak gorączka i znaczne pogorszenie
ogólnego stanu zdrowia, albo gorączka i objawy miejscowego zakażenia (ból gardła i (lub) ból krtani
i (lub) ból w obrębie jamy ustnej), albo zaburzenia oddawania moczu, należy niezwłocznie zwrócić się
do lekarza. Lekarz zaleci wykonanie badań krwi w celu stwierdzenia, czy nie zmniejszyła się liczba
krwinek białych (nie wystąpiła agranulocytoza). Ważne jest poinformowanie lekarza o stosowaniu
leku Ebetrexat.

Metotreksat może wywoływać ciężkie (niekiedy zagrażające życiu) działania niepożądane. Dlatego
lekarz zaleci przeprowadzenie badań w celu wykrycia ewentualnych zmian w obrazie krwi
(np. zmniejszonej liczby krwinek białych, małej liczby płytek krwi, obecności chłoniaka) oraz zmian
w nerkach i wątrobie.

Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.




7                                                                                   DE/H/1413/001/P/001
                                                                                   MTX PFS DCP 2007


5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK EBETREXAT

Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Nie stosować leku Ebetrexat po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie ampułko-
strzykawki i na pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Ampułko-strzykawkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
Lek należy zastosować bezpośrednio po otwarciu.
Nie stosować leku Ebetrexat, jeśli roztwór nie jest klarowny i zawiera wytrącone cząsteczki.

Lek przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Pozostałości roztworu należy zutylizować.

Zarówno tego leku, jak i jego opakowania nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych
pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami lub opakowaniami, które nie
są już potrzebne. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.


6. INNE INFORMACJE

Co zawiera lek Ebetrexat
Substancją czynną jest metotreksat.
1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg metotreksatu (21,94 mg metotreksatu disodowego)

1 ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.

Ponadto lek zawiera: sodu chlorek, sodu wodorotlenek do dostosowania pH i wodę do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek Ebetrexat i co zawiera opakowanie
Ebetrexat jest dostępny w postaci klarownego, żółtawego roztworu do wstrzykiwań w ampułko-
strzykawkach.

Każde opakowanie zawiera 1, 4, 5, 6, 12 lub 30 ampułko-strzykawek z 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml,
0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml lub 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, igły
jednorazowego użytku i gaziki nasączone alkoholem.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria

Wytwórca
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria

Salutas Pharma GmbH

8                                                                                  DE/H/1413/001/P/001
                                                                                 MTX PFS DCP 2007


Otto-von-Guericke-Allee 1
D-39179 Barleben, Niemcy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych krajach
członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do:
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
tel. 22 209 70 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2014

<Logo Ebewe>


Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego lub pracowników
służby zdrowia

Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Instrukcja dotycząca stosowania, sposobu postępowania oraz utylizacji
Roztwór powinien być przezroczysty i bez cząsteczek.
Sposób postępowania i utylizacji powinien być zgodny z krajowymi przepisami dotyczącymi
przygotowywania innych leków cytotoksycznych. Pracownice służby zdrowia będące w ciąży nie
powinny mieć kontaktu i (lub) podawać produktu Ebetrexat.
Lek przeznaczony jest do jednokrotnego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego roztworu należy
wyrzucić.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny
z miejscowymi przepisami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Niezgodności
Nie badano zgodności z innymi produktami, dlatego nie wolno mieszać niniejszego produktu
leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

Szczególne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przez światłem.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

Instrukcja podawania podskórnego, krok po kroku
 Otworzyć pudełko i uważnie przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania.
   Wyjąć wewnętrzne opakowanie z ampułko-strzykawką i igłą w ochronnej osłonce.
 Pociągając boczną klapkę, otworzyć opakowanie wewnętrzne. Wyjąć ampułko-strzykawkę
   z opakowania.
 Zdjąć (ruchem obrotowym) szarą gumową zatyczkę ze strzykawki, nie dotykając odsłoniętej
   końcówki ampułko-strzykawki.




 Strzykawkę odłożyć ponownie do sterylnego opakowania wewnętrznego. Żółty roztwór nie będzie
  wyciekał ze strzykawki.


9                                                                                 DE/H/1413/001/P/001
                                                                                 MTX PFS DCP 2007




 Następnie otworzyć górną część opakowania igły w ochronnej osłonce. Nie należy dotykać
  palcami okrągłego sterylnego otworu. W tym celu należy trzymać osłonkę za dolny koniec.




 Dołączyć igłę z ochronną osłonką do ampułko-strzykawki i przymocować ją (obrót zgodnie
  z ruchem wskazówek zegara). Gotową do użycia ampułko-strzykawkę odłożyć na bok.




 Wybrać miejsce wstrzyknięcia. Okrężnym ruchem przetrzeć miejsce wstrzyknięcia gazikiem
  nasączonym alkoholem. Nie dotykać zdezynfekowanego miejsca wkłucia.




 Zdjąć osłonkę ochronną igły, a następnie odłożyć ją na bok.




10                                                                               DE/H/1413/001/P/001
                                                                                      MTX PFS DCP 2007


 Nie należy dotykać sterylnej igły. Jeśli do tego dojdzie, należy poprosić lekarza lub farmaceutę o
  użycie nowej igły. Przytrzymując skórę dwoma palcami utworzyć fałd skórny i wkłuć igłę
  ampułko-strzykawki w pozycji prawie pionowej.




 Wprowadzić igłę do końca w fałd skórny. Następnie powoli przyciskać tłok strzykawki
  wstrzykując cały roztwór pod skórę.




 Ostrożnie wyciągnąć igłę z fałdu skórnego i przyłożyć gazik w miejsce wkłucia. Nie należy
  pocierać miejsca wstrzyknięcia, ponieważ spowoduje to podrażnienie.




 Żeby uniknąć ukłucia, utylizować zużytą strzykawkę w specjalnym pojemniku.




11                                                                                    DE/H/1413/001/P/001

                
                                                                                                           MTX PFS DCP 2007

                    CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce


2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (21,94 mg w postaci metotreksatu disodowego).

Ten produkt leczniczy zawiera 4,13 mg/ml sodu (0,18 mmol/ml sodu).

1 ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu.
1 ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań.


4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

- Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych.
- Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli
  leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne.
- Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów
  z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia
  (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania metotreksatu:
Metotreksat stosowany w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry wolno podawać tylko raz
w tygodniu.
Niewłaściwe dawkowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, włącznie
ze zgonem. Należy bardzo dokładnie zapoznać się z treścią tego rozdziału Charakterystyki Produktu
Leczniczego.

Ebetrexat powinien być przepisywany tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu produktu
leczniczego o jego właściwościach i sposobie działania.

1                                                                                DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                   MTX PFS DCP 2007



Ebetrexat wstrzykuje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Ebetrexat
podawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dnia
podawania leku”.

Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów
Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie,
domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od indywidualnego nasilenia choroby u poszczególnych
pacjentów oraz tolerancji na produkt leczniczy, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie
należy stosować tygodniowej dawki większej niż 25 mg.
Jednak dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania
toksycznego, szczególnie hamowania czynności szpiku kostnego. Reakcji na leczenie można
spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy
stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami
młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów
Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornych na
leczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniu
dawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta.
Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktu
leczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięć
podskórnych i domięśniowych.
Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do placówek
reumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi na
niewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu
leczniczego w tej populacji (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów
Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkę
metotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych.
Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podanych podskórnie,
domięśniowo lub dożylnie.
Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należy przekraczać maksymalnej tygodniowej
dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze
znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszcza hamowania czynności szpiku kostnego.
Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie około 2-6 tygodni. Po uzyskaniu
pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki
podtrzymującej.
W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maksymalnej zalecanej tygodniowej
dawki 25 mg. W kilku wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być
uzasadnione klinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki 30 mg ze
względu na ryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu.

Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby
Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy
modyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min)   % dawki należnej do podania
>50                                  100%
20-50                                50%
<20                           Nie wolno stosować produktu leczniczego Ebetrexat




2                                                                                 DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                   MTX PFS DCP 2007

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lub
przebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowane przez alkohol. Stosowanie metotreksatu
jest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi 5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz punkt 4.3.

Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabienie
czynności wątroby i nerek wraz z wiekiem oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasu
foliowego.

Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze)
U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyć
się nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lub
odstawienie metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Czas trwania leczenia i sposób podawania
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
Roztwór do wstrzykiwań Ebetrexat można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciom
i młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo).
U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia
(bolus).Patrz także punkt 6.6.

Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz.

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć.
Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek.

Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie
zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Patrz punkt 6.6.

Leczenie produktem Ebetrexat reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego
zapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jest
długotrwałe.

Reumatoidalne zapalenie stawów
U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po
4-8 tygodniach. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów
Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tygodniach. W zależności od obrazu
klinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lub
przerwać.

Uwaga:
Podczas zmiany z doustnego na parenteralny sposób podawania metotreksatu może być konieczne
zmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymi
dotyczącymi leczenia.

4.3   Przeciwwskazania

Ebetrexat jest przeciwwskazany w przypadku:
- nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,
- ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >5 mg/dl
  (85,5 µmol/l), patrz także punkt 4.2,
- nadużywania alkoholu,


3                                                                                 DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                      MTX PFS DCP 2007

- ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min. lub stężenie kreatyniny
  w surowicy >2 mg/dl, patrz także punkty 4.2 i 4.4),
- występujących w wywiadzie chorób układu krwiotwórczego, takich jak hipoplazja szpiku
  kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość,
- niedoborów odporności,
- ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV,
- zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej
  czynnej choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy,
- ciąży, karmienia piersią (patrz także punkt 4.6),
- jednoczesnych szczepień żywymi szczepionkami.

4.4   Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować raz
w tygodniu, nie codziennie.
Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do
śmierci działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów.

Pacjentów poddawanych leczeniu należy odpowiednio monitorować, aby można było niezwłocznie
rozpoznać i ocenić możliwe objawy działania toksycznego lub reakcji niepożądanych. Dlatego
metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarzy z wiedzą
i doświadczeniem obejmującym stosowanie cytotoksycznych produktów leczniczych z grupy
antymetabolitów. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań
toksycznych pacjenci muszą być dokładnie poinformowani o ryzyku (w tym o wczesnych objawach
przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa.
Należy ich poinformować o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie
wystąpienia objawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym
poddawania się regularnym badaniom laboratoryjnym).
Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania
toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Zgłaszano, że metotreksat powodował u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu
miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia lub przez krótki czas po jego zakończeniu.
Ponadto u ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wad
wrodzonych płodu. Z tego względu należy poinformować pacjentów (kobiety i mężczyzn) w wieku
rozrodczym o możliwym ryzyku związanym z wpływem produktu leczniczego na rozmnażanie (patrz
punkt 4.6).
Mężczyznom leczonym metotreksatem nie zaleca się poczęcia dziecka w czasie leczenia i przez co
najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na to, że metotreksat może spowodować ciężkie
i nieodwracalne zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą
możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia
miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym zastosowaniem po okresie przerwy

Pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów
wątrobowych, stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej
i badania czynności nerek. Jeżeli jest to wskazane klinicznie, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie
wątroby.

Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny
miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej raz
w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące)

4                                                                                    DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                    MTX PFS DCP 2007

Podczas zwiększania dawki należy zawsze rozważyć częstsze badania kontrolne. Szczególnie
pacjentów w podeszłym wieku należy często kontrolować w kierunku wystąpienia wczesnych
objawów działania toksycznego.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek.
   Wywołane działaniem metotreksatu zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego może
   wystąpić nagle, nawet po zastosowaniu pozornie bezpiecznych dawek. Każde istotne zmniejszenie
   liczby leukocytów lub płytek krwi wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia
   odpowiedniego leczenia wspomagającego. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich
   objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na rozwijające się zakażenie. Pacjenci,
   którzy jednocześnie przyjmują inne leki o działaniu toksycznym na układ krwiotwórczy (np.
   leflunomid) wymagają ścisłego monitorowania parametrów morfologii krwi i liczby płytek krwi.
   Podczas długotrwałego leczenia metotreksatem należy wykonywać biopsję szpiku kostnego.

    Badania czynności wątroby
    Należy zwrócić szczególną uwagę na wczesne objawy działania toksycznego na wątrobę. Leczenia
    nie należy rozpoczynać lub należy je natychmiast przerwać, jeśli przed rozpoczęciem lub podczas
    terapii metotreksatem stwierdzi się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby we krwi lub
    w materiale z biopsji. Zaburzenia takie powinny ustąpić w ciągu dwóch tygodni; wtedy można
    ponownie podjąć leczenie. Decyzja o wznowieniu leczenia należy do lekarza.

    U 13%–20% pacjentów stwierdza się przemijające, dwu- lub trzykrotne zwiększenie aktywności
    aminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub)
    zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.

    Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznych
    morfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniu
    histologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawet
    przy prawidłowej aktywności aminotransferaz.

    W chorobach reumatoidalnych nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowania
    działania hepatotoksycznego metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania
    biopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badania
    pozwalające ustalić, czy seryjne badania chemiczne wątroby lub propeptydu kolagenu typu III są
    wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocena powinna
    uwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikami
    ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności
    enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku
    dziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje
    chemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub
    stosowanie dawek skumulowanych wynoszących co najmniej 1,5 g.

    Jeśli utrzymuje się wysoka aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć
    zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

    Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należy
    stosować innych leków działających hepatotoksycznie, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
    Należy zaniechać lub znacznie ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz punkt 4.5). Należy ściśle
    kontrolować aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów jednocześnie przyjmujących inne
    produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid). Dotyczy to również
    jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy.

3. Czynność nerek należy kontrolować w oparciu o wyniki badań czynności nerek i wyniki badania
   ogólnego moczu.


5                                                                                  DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                    MTX PFS DCP 2007

W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie
należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl.
Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu
można spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić do
ciężkich reakcji niepożądanych. Podejrzenie zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym
wieku) wymaga częstszego badania, zwłaszcza wtedy, gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane
są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np.
niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy. W obecności
czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca się jednoczesnego
stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Również odwodnienie może zwiększać
działanie toksyczne metotreksatu.

4. Układ oddechowy
   Badanie pacjentów w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc i w razie konieczności badania
   czynności płuc.
   Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często współistniejące
   z eozynofilią i czasami prowadzące do zgonu. Typowymi objawami są: duszność, kaszel
   (szczególnie suchy, nieproduktywny), ból w klatce piersiowej oraz gorączka – i w tym kierunku
   należy monitorować pacjenta podczas każdej kolejnej wizyty. Należy poinformować pacjentów
   o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć ich o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast
   po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub duszności.

    U pacjentów z objawami płucnymi należy odstawić metotreksat i wykonać gruntowne badania
    (włącznie z radiogramem klatki piersiowej), mające na celu wykluczenie zakażenia i guzów. Jeżeli
    podejrzewa się, że objawy choroby płuc związane są z działaniem metotreksatu, należy podjąć
    leczenie kortykosteroidami i nie wolno wznawiać leczenia metotreksatem.

    Choroby płuc spowodowane przez stosowanie metotreksatu nie we wszystkich przypadkach
    całkowicie ustępowały.

    Objawy płucne wymagają szybkiej diagnostyki oraz zaprzestania terapii metotreksatem. Choroby
    płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie tkanki płucnej (pneumonitis), mogą wystąpić
    nagle na każdym etapie leczenia, nie zawsze ustępują całkowicie i notowane były już podczas
    stosowania wszystkich dawek metotreksatu (włącznie z małą dawką wynoszącą 7,5 mg na tydzień).

    Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza,
    która może prowadzić do zgonu. U pacjentów z objawami płucnymi należy brać pod uwagę takie
    rozpoznanie.

    Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności płuc.

    Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń
    (np. półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na możliwość uczynnienia
    choroby.

5. Ze względu na swoje działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź na
   szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych.
   Podczas leczenia metotreksatem nie wolno stosować żywych szczepionek.

6. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe.
   W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej
   regresji, konieczne jest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi.

    U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”),
    np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie
    eliminacji jest wydłużony.


6                                                                                  DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                      MTX PFS DCP 2007

      U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem
      leczenia metotreksatem.

      Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy
      ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takich
      przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.

      Ważne, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się
      w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być
      nieodwracalne.

      Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działania
      metotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może dojść do krwotocznego
      zapalenia jelit i zgonu z powodu perforacji jelita.
      Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawe wymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew
      w stolcu.

      Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne
      mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu.

7. Nie zaleca się stosowania metotreksatu u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na
   niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej
   (patrz punkt 4.2).

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez
radioterapię i oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”).
Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego
podawania metotreksatu.

Jedna dawka produktu leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo
„nie zawiera sodu“.

Przed podaniem produktu leczniczego Ebetrexat należy wykluczyć ciążę. U ludzi metotreksat działa
toksycznie na zarodek, powoduje poronienia i wady wrodzone płodu. Metotreksat wpływa na
spermatogenezę i oogenezę w czasie stosowania, co może zaburzać płodność. Działania te są
prawdopodobnie przemijające po przerwaniu leczenia. Podczas leczenia i przez co najmniej
6 miesięcy po jego zakończeniu kobiety i mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję.
Z pacjentami w wieku rozrodczym i ich partnerami należy omówić możliwe ryzyko związane
z wpływem metotreksatu na rozmnażanie i udzielić odpowiednich wskazówek (patrz punkt 4.6).

4.5      Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym
kwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jego
działania toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowano
jednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowano
zwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia
stawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione leki, jednak wyłącznie pod
ścisłym nadzorem lekarskim.
Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniu
toksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu.
Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnie
szkodliwym działaniu na wątrobę i układ krwiotwórczy (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna
i retinoidy) należy ściśle kontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania
hepatotoksycznego. Podczas leczenia produktem Ebetrexat należy unikać spożywania alkoholu.



7                                                                                    DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                    MTX PFS DCP 2007

Stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o toksycznym działaniu na układ krwiotwórczy
(np. metamizolu) zwiększa prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu.

Należy pamiętać o interakcjach farmakokinetycznych między metotreksatem, lekami
przeciwdrgawkowymi (zmniejszenie stężenia metotreksatu we krwi) i 5-fluorouracylem (wydłużenie
t½ 5-fluorouracylu).
Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne,
tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają
metotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępność
biologiczną (pośrednie zwiększenie dawki).
Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, także
pośrednio zwiększając jego dawkę.
W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy,
cyprofloksacyna i cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób
zwiększenie jego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotyki o
szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać
krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywności
metabolicznej bakterii.

W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystne
działanie na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol,
pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia.

Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trymetoprym z
sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachować
szczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego.
Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatów
witaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ebetrexat i innych przeciwreumatycznych
produktów leczniczych (np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny,
azatiopryny, cyklosporyny) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych
metotreksatu.

Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność
metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposób
zwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczych
pacjentów w kilku badaniach klinicznych.

Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może
prowadzić do wystąpienia interakcji: jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu powodowało
opóźnienie nerkowej eliminacji metotreksatu. W jednym przypadku skojarzone stosowanie
metotreksatu i pantoprazolu spowodowało zahamowanie nerkowego wydalania
7-hydroksymetotreksatu, jednego z metabolitów metotreksatu, z towarzyszącymi bólami mięśni
i dreszczami.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu
leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających
kofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skuteczność
metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na
poziomie receptorów adenozynowych.



8                                                                                  DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                    MTX PFS DCP 2007

Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksat
zwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu. Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacji
dawki każdego z produktów leczniczych.

Metotreksat należy stosować ostrożnie z lekami immunomodulującymi, zwłaszcza w przypadku
zabiegów ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest duże.

Leki znieczulające zawierające tlenek azotu zwiększają wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu
foliowego i powodują ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego o trudnym do przewidzenia
nasileniu oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Działanie to można zmniejszyć podając folinian
wapnia.

Kolestyramina może nasilić pozanerkową eliminację metotreksatu przez zakłócenie krążenia
wątrobowego.

Podczas leczenia skojarzonego z innymi cytostatykami należy uwzględnić opóźnienie wydalania
metotreksatu.

Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek
miękkich lub kości.
Z uwagi na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabić skuteczność szczepień
i powodować fałszywe wyniki badań oceniających odpowiedź immunologiczną (zabiegów
immunologicznych rejestrujących reakcję immunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie
należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.6   Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Ebetrexat podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ metotreksatu na reprodukcję, zwłaszcza
podczas pierwszego trymestru (patrz punkt 5.3).
Metotreksat wykazuje działanie teratogenne u ludzi. Donoszono o występowaniu obumarcia i (lub)
wad wrodzonych płodów. Narażenie niewielkiej liczby kobiet w ciąży (42) na działanie metotreksatu
związane było ze zwiększoną częstością (1:14) wad rozwojowych (czaszki, układu krążenia i
kończyn). Jeżeli podawanie metotreksatu zostało przerwane przed zapłodnieniem, obserwowano
prawidłowy przebieg ciąży.
Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym trzeba wykluczyć ciążę, stosując
wiarygodne metody, np. wykonać test ciążowy. Kobietom nie wolno zachodzić w ciążę podczas
leczenia metotreksatem. Pacjenci w wieku rozrodczym (kobiety i mężczyźni) muszą stosować
skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym Ebetrexat i przynajmniej przez
6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo wszystko kobieta zajdzie w ciążę
w tym czasie, powinna zasięgnąć porady lekarza dotyczącej związanego z leczeniem ryzyka
uszkodzenia płodu.

Ponieważ metotreksat może działać genotoksycznie, wszystkie kobiety, które planują ciążę, powinny
skorzystać z poradnictwa genetycznego jeszcze przed rozpoczęciem leczenia. Mężczyźni powinni
zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Karmienie piersią
Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlatego
stosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należy
przerwać karmienie piersią.

4.7   Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia produktem Ebetrexat mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy
układ nerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i splątanie. Ebetrexat wywiera niewielki lub

9                                                                                 DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                     MTX PFS DCP 2007

umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8    Działania niepożądane

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ebetrexat zależy od dawki
i częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniu
małych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanu
pacjenta w krótkich odstępach czasu.
Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W razie
wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu
i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowić
wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia
oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.

Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często
(1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do
<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie
dostępnych danych)

Szczegółowe informacje przedstawiono w poniższej tabeli. W obrębie każdej grupy o określonej
częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się
nasileniem.

Mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

                  Bardzo często       Często         Niezbyt często       Rzadko          Bardzo rzadko
Zakażenia i                                                                             Posocznica,
zarażenia                                                                               zakażenia
pasożytnicze*                                                                           oportunistyczne
                                                                                        (mogą być
                                                                                        śmiertelne w
                                                                                        niektórych
                                                                                        przypadkach),
                                                                                        zakażenia
                                                                                        wywołane
                                                                                        wirusem
                                                                                        cytomegalii.
                                                                                        Ponadto
                                                                                        notowano
                                                                                        nokardiozę,
                                                                                        histoplazmozę
                                                                                        i kryptokokozę
                                                                                        oraz rozsiane
                                                                                        zakażenie
                                                                                        wirusem
                                                                                        opryszczki
                                                                                        zwykłej.
Zaburzenia                                                            Zapalenie
serca                                                                 osierdzia, wysięk
                                                                      osierdziowy,
                                                                      tamponada
                                                                      osierdzia
Zaburzenia krwi                   Leukopenia,       Pancytopenia,     Niedokrwistość    Ciężkie
i układu                          małopłytkowość,   agranulocytoza,   megaloblastyczna zahamowanie
chłonnego*                        niedokrwistość    zaburzenia                          czynności szpiku,
                                                    krwiotworzenia.                     niedokrwistość
                                                                                        aplastyczna.
                                                                                        Limfadenopatia,
                                                                                        choroby
                                                                                        limfoproliferacyj

10                                                                                  DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                   MTX PFS DCP 2007

                                                                      ne (częściowo
                                                                      odwracalne),
                                                                      eozynofilia i
                                                                      neutropenia.
                                                                      Pierwszymi
                                                                      objawami
                                                                      zagrażających
                                                                      życiu powikłań
                                                                      mogą być:
                                                                      gorączka, ból
                                                                      gardła,
                                                                      owrzodzenie
                                                                      błony śluzowej
                                                                      jamy ustnej,
                                                                      dolegliwości
                                                                      grypopodobne,
                                                                      silne
                                                                      wyczerpanie,
                                                                      krwawienie z
                                                                      nosa i krwotok
                                                                      skórny. Jeśli
                                                                      liczba krwinek
                                                                      znacząco się
                                                                      zmniejszy,
                                                                      stosowanie
                                                                      metotreksatu
                                                                      należy
                                                                      niezwłocznie
                                                                      przerwać.
Zaburzenia                       Reakcje                              Immunosupresja,
układu                           alergiczne,                          niedobór gamma-
immunologiczne                   wstrząs                              globulin we krwi,
go*                              anafilaktyczny                       alergiczne
                                                                      zapalenie naczyń
Zaburzenia                       Cukrzyca
metabolizmu i
odżywiania
Zaburzenia                       Depresja            Wahania nastroju Bezsenność
psychiczne
Zaburzenia          Ból głowy,   Zawroty głowy                        Ból, osłabienie
układu              uczucie      pochodzenia                          mięśni lub
nerwowego *         zmęczenia,   błędnikowego,                        parestezje w
                    senność      dezorientacja,                       kończynach,
                                 napady drgawek                       zaburzenia smaku
                                                                      (metaliczny
                                                                      posmak), ostre
                                                                      jałowe zapalenie
                                                                      opon mózgowo-
                                                                      rdzeniowych z
                                                                      odczynem
                                                                      oponowym
                                                                      (porażenie,
                                                                      wymioty),
Zaburzenia oka                                       Ciężkie          Zapalenie
                                                     zaburzenia       spojówek,
                                                     widzenia         retinopatia
Nowotwory                        Pojedyncze
łagodne, złośliwe                przypadki
i nieokreślone                   chłoniaka
(w tym torbiele i                złośliwego, który
polipy)                          u wielu
                                 pacjentów
                                 ustępował po

11                                                                DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                      MTX PFS DCP 2007

                                     przerwaniu
                                     stosowania
                                     metotreksatu.
                                     W najnowszym
                                     badaniu nie
                                     ustalono związku
                                     między
                                     leczeniem
                                     metotreksatem a
                                     zwiększoną
                                     częstością
                                     chłoniaków.
Zaburzenia                           Zapalenie naczyń  Niedociśnienie
naczyniowe                           krwionośnych      tętnicze,
                                     (jako objaw       zdarzenia
                                     ciężkiej          zakrzepowo-
                                     toksyczności)     zatorowe (w tym
                                                       zakrzepica tętnic
                                                       i naczyń mózgu,
                                                       zakrzepowe
                                                       zapalenie żył,
                                                       zakrzepica żył
                                                       głębokich,
                                                       zakrzepica
                                                       naczyń
                                                       siatkówki,
                                                       zatorowość
                                                       płucna).
Zaburzenia          Powikłania        Zwłóknienie płuc Zapalenie gardła,   Zapalenie płuc
układu              płucne                             bezdech, reakcje    wywołane przez
oddechowego,        spowodowane                        przypominające      Pneumocystis
klatki piersiowej   śródmiąższowym                     astmę oskrzelową    carinii i inne
i śródpiersia       zapaleniem                         z kaszlem i         zakażenia płuc,
                    pęcherzyków                        zmianami            przewlekła
                    płucnych lub                       patologicznymi w    obturacyjna
                    zapaleniem                         badaniach           choroba płuc.
                    tkanki płucnej z                   czynności płuc      Wysięk
                    wysiękiem oraz                                         opłucnowy.
                    zgon związany z
                    tymi
                    powikłaniami
                    (niezależnie od
                    dawki i czasu
                    trwania leczenia
                    metotreksatem).
                    Najczęstszymi
                    objawami są:
                    ogólne złe
                    samopoczucie;
                    suchy, drażniący
                    kaszel; skrócenie
                    oddechu
                    przechodzące w
                    duszność
                    spoczynkową,
                    ból w klatce
                    piersiowej,
                    gorączka.
                    Podejrzenie
                    wystąpienia tych
                    powikłań
                    wymaga
                    natychmiastowe-

12                                                                   DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                                MTX PFS DCP 2007

                                       go przerwania
                                       leczenia
                                       produktem
                                       Ebetrexat i
                                       wykluczenia
                                       zakażenia (w tym
                                       zapalenia płuc).
Zaburzenia         Utrata apetytu,     Biegunka           Owrzodzenia i       Zapalenie jelit,     Krwawe
żołądka i jelit*   nudności,           (zwłaszcza w       krwawienia z        smoliste stolce,     wymioty,
                   wymioty, ból        pierwszych 24-48   przewodu            zapalenie dziąseł,   toksyczne
                   brzucha,            godzinach po       pokarmowego.        zespół złego         zapalenie
                   zapalenie i         podaniu produktu                       wchłaniania          okrężnicy z
                   owrzodzenie         Ebetrexat).                                                 poszerzeniem jej
                   błony śluzowej                                                                  światła
                   jamy ustnej i
                   gardła (zwłaszcza
                   w pierwszych 24-
                   48 godzinach po
                   podaniu produktu
                   Ebetrexat).
                   Zapalenie błony
                   śluzowej jamy
                   ustnej,
                   niestrawność.
Zaburzenia         Zwiększenie                            Rozwój              Ostre zapalenie    Reaktywacja
wątroby i dróg     aktywności                             stłuszczenia,       wątroby i          przewlekłego
żółciowych         enzymów                                zwłóknienia i       toksyczne          zapalenia
                   wątrobowych                            marskości           działanie na       wątroby, ostre
                   (AlAT, AspAT,                          wątroby             wątrobę            zwyrodnienie
                   fosfatazy                              (występuje często                      wątroby,
                   zasadowej) i                           mimo                                   niewydolność
                   stężenia                               regularnego                            wątroby.
                   bilirubiny.                            monitorowania i                        Ponadto
                                                          prawidłowych                           obserwowano
                                                          aktywności                             zapalenie
                                                          enzymów                                wątroby
                                                          wątrobowych);                          wywołane przez
                                                          zmniejszenie                           Herpes simplex z
                                                          stężenia albumin                       niewydolnością
                                                          w surowicy.                            wątroby (patrz
                                                                                                 także uwagi
                                                                                                 dotyczące biopsji
                                                                                                 wątroby w
                                                                                                 punkcie 4.4).
Zaburzenia                             Wysypka,           Pokrzywka,          Nasilenie zmian Ostra zanokcica,
skóry i tkanki                         rumień, świąd      uczulenie na        pigmentacyjnych czyraczność,
podskórnej                                                światło,            paznokci, trądzik, teleangiektazja.
                                                          zwiększona          wybroczyny,        Ponadto
                                                          pigmentacja         krwawe wylewy, zgłaszano
                                                          skóry, utrata       rumień             występowanie
                                                          włosów,             wielopostaciowy, nokardiozy,
                                                          zaburzenia          rumieniowe         histoplazmy i
                                                          gojenia się ran,    wysypki skórne. grzybicy
                                                          powiększenie                           kryptokokowej
                                                          guzków                                 oraz rozsianego
                                                          reumatycznych,                         zakażenia
                                                          półpasiec,                             wirusem
                                                          bolesność zmian                        opryszczki
                                                          łuszczycowych                          zwykłej.
                                                          (zmiany                                Alergiczne
                                                          łuszczycowe                            zapalenie naczyń,
                                                          mogą się                               zapalenie
                                                          zaostrzyć na                           gruczołów

13                                                                                           DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                       MTX PFS DCP 2007

                                                   skutek                                 potowych
                                                   naświetlania
                                                   promieniami UV
                                                   podczas leczenia
                                                   metotreksatem,
                                                   patrz także punkt
                                                   4.4); ciężkie
                                                   reakcje
                                                   toksyczne:
                                                   zapalenie naczyń,
                                                   opryszczkopodob
                                                   ne wykwity na
                                                   skórze, zespół
                                                   Stevensa-
                                                   Johnsona,
                                                   toksyczne
                                                   martwicze
                                                   oddzielanie się
                                                   naskórka (zespół
                                                   Lyella).
Zaburzenia                                         Ból stawów, ból Złamania z
mięśniowo-                                         mięśni,           przeciążenia
szkieletowe i                                      osteoporoza
tkanki łącznej
Zaburzenia                                         Zapalenie i         Niewydolność       Białkomocz
nerek i dróg                                       owrzodzenie         nerek,
moczowych                                          błony śluzowej      skąpomocz,
                                                   pęcherza            bezmocz,
                                                   moczowego           azotemia
                                                   (może być z
                                                   krwiomoczem),
                                                   bolesne
                                                   oddawanie
                                                   moczu.
Zaburzenia                                         Po                                     Gorączka.
ogólne i stany w                                   domięśniowym                           Podskórne
miejscu podania                                    podaniu                                podanie
                                                   metotreksatu                           metotreksatu było
                                                   mogą wystąpić                          dobrze
                                                   miejscowe                              tolerowane.
                                                   działania                              Obserwowano
                                                   niepożądane                            tylko lekkie
                                                   (uczucie                               reakcje skórne, a
                                                   pieczenia) lub                         ich liczba
                                                   uszkodzenia                            zmniejszała się
                                                   tkanki (powstanie                      podczas trwania
                                                   jałowego ropnia,                       leczenia.
                                                   zanik tkanki
                                                   tłuszczowej)
                                                   w miejscu
                                                   podania.
Zaburzenia                                         Zapalenie i         Oligospermia,      Zanik popędu
układu                                             owrzodzenia         zaburzenia         płciowego,
rozrodczego i                                      błony śluzowej      miesiączkowania    impotencja,
piersi                                             pochwy                                 upławy,
                                                                                          niepłodność,
                                                                                          ginekomastia

Wystąpienie i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki i częstości podawania metotreksatu.
Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych nawet po zastosowaniu małych
dawek, konieczne jest systematyczne monitorowanie stanu pacjentów przez lekarza w krótkich
odstępach czasu.

14                                                                                    DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                    MTX PFS DCP 2007



Kiedy metotreksat podaje się drogą domięśniową, często mogą wystąpić miejscowe działania
niepożądane (uczucie palenia) lub uszkodzenie tkanek (powstawanie jałowych ropni, uszkodzenie
tkanki tłuszczowej) w miejscu wstrzyknięcia. Metotreksat podawany podskórnie jest miejscowo
dobrze tolerowany. Obserwowano jedynie łagodne miejscowe reakcje skórne, ustępujące podczas
terapii.

4.9   Przedawkowanie

a) Objawy przedawkowania
Objawy działania toksycznego metotreksatu dotyczy głównie układu krwiotwórczego oraz przewodu
pokarmowego. Do objawów przedawkowania należą leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość,
pancytopenia, neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, uogólnione zapalenie błon
śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności,
wymioty, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawy
przedawkowania nie wystąpiły.

Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku posocznicy, wstrząsu septycznego, niewydolności nerek
i niedokrwistościć aplastycznej.

b) Postępowanie w przypadku przedawkowania
Folinian wapnia jest specyficzną odtrutką neutralizującą niepożądane działania toksyczne
metotreksatu.

W razie nieumyślnego przedawkowania należy w ciągu godziny podać dożylnie lub domięśniowo
pierwszą dawkę folinianu wapnia równą lub większą od zastosowanej dawki metotreksatu
i kontynuować leczenie folinianem dopóki stężenie metotreksatu w surowicy nie zmniejszy się poniżej
10-7 mol/l.

W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby
zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano,
że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszono
o skutecznym usuwaniu metotreksatu stosując ostrą, przerywaną hemodializę z użyciem
wysokoprzepływowych dializatorów.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym
zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasu
foliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-
jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca
się monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboru
witaminy B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.


5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1   Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; antymetabolity; analogi kwasu foliowego.
Kod ATC: L01BA01.

Metotreksat jest analogiem kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do związków
cytotoksycznych. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu
i w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy
skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego
zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz
w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.

15                                                                                 DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                   MTX PFS DCP 2007



5.2   Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Gdy metotreksat
podawany jest w małych dawkach (7,5 do 80 mg/m2 pc.), jego średnia biodostępność wynosi około
70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne
stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1-2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowym
i dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami
osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie
w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy.
Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach;
po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do
7 g/ml. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin i wykazuje znaczną zmienność
(3-17 godzin). U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami
zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy.
Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest
7-hydroksymetotreksat.
Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączania
kłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5-20% metotreksatu
i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecny
w krążeniu jelitowo-wątrobowym.

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo,
czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp.

5.3   Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanie
takich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynności
szpiku i toksyczne działanie na wątrobę.

Genotoksyczność i rakotwórczość
Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach,
myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro,
jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa
Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy,
królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tych
obserwowanych u ludzi.


6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1   Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek
Sodu wodorotlenek*
Woda do wstrzykiwań.
* ilość wodorotlenku sodu wymagana do uzyskania metotreksatu disodowego i do uzyskania pH

6.2   Niezgodności farmaceutyczne

Nie badano zgodności z innymi produktami, dlatego nie wolno mieszać niniejszego produktu
leczniczego z innymi lekami.

16                                                                               DE/H/1413/II/14+16+17
                                                                                     MTX PFS DCP 2007



6.3    Okres ważności

2 lata.
Produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu. Patrz punkt 6.6.

6.4    Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5    Rodzaj i zawartość opakowania

Ebetrexat jest dostępny w ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 1,25 ml
(dla objętości 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml i 0,875 ml), o pojemności 2,25 ml (dla objętości
1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml i 1,375 ml) oraz o pojemności3,0 ml (dla objętości 1,5 ml), zamkniętych
korkiem z gumy bromobutylowej, pełniącym funkcję tłoka.
Każde pudełko zawiera 1, 4, 5, 6, 12 lub 30 ampułko-strzykawek z 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml,
0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml i 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, igły
jednorazowego użytku i gaziki nasączone alkoholem.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6    Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
       stosowani

Obchodzenie się z produktem i utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekami
cytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego będące w ciąży
nie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać produktu Ebetrexat.

Tylko do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami dla leków cytotoksycznych.


7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
      DO OBROTU

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria


8.    NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16034


9.    DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /
      DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

7.10.2009


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
    CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
17                                                                                 DE/H/1413/II/14+16+17
              MTX PFS DCP 2007

10.02.2012




18           DE/H/1413/II/14+16+17

                    

Inne leki Methotrexatum: