5-Fluorouracil -Ebewe:

Nazwa międzynarodowa:
Fluorouracilum
Podmiot odpowiedzialny:
EBEWE PHARMA GMBH NFG. KG, AUSTRIA
Pozwolenie w Polsce
4506
Pozwolenie w Europie
-
Producenci:
EBEWE PHARMA GMBH NFG. KG, AUSTRIA
Postać
roztwór do wstrzyknięć i infuzji
Dawka
0,05 g/ml
Lek refundowany
Nie
Kategoria
Lek na receptę
Kod ATC
L01BC02
                                                                                                     English ver. July, 2005

                    Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

               5-Fluorouracil-Ebewe, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji
                                       Fluorouracilum


Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje
ważne dla pacjenta.
 Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
 Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości.
 Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
  zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
 Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy
  niepożądane, w tym niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub
  pielęgniarce.


Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek 5-Fluorouracil-Ebewe i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku 5-Fluorouracil-Ebewe
3. Jak stosować lek 5-Fluorouracil-Ebewe
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek 5-Fluorouracil-Ebewe
6. Zawartość opakowania i inne konieczne


1. Co to jest lek 5-Fluorouracil-Ebewe i w jakim celu się go stosuje

5-Fluorouracil-Ebewe jest lekiem przeciwnowotworowym, należy do cytostatyków z grupy
antymetabolitów. Jego działanie polega na wstrzymywaniu podziału komórek dzięki hamowaniu
syntezy DNA, w wyniku czego dochodzi do zahamowania rozrostu nowotworu.

Lek 5-Fluorouracil-Ebewe może być stosowany sam (w monoterapii) lub w terapii skojarzonej
w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki.


2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku 5-Fluorouracil-Ebewe

Kiedy nie stosować leku 5-Fluorouracil-Ebewe
Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na 5-fluorouracyl lub którykolwiek z pozostałych
składników leku (wymienione w punkcie 6.1).

Jeśli u pacjenta występują:
 zahamowanie czynności szpiku kostnego, szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi lekami
   przeciwnowotworowymi;
 znaczące zmiany w składzie krwi (zmniejszenie liczby krwinek);
 krwotoki;
 zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i przewodu pokarmowego;
 ciężka biegunka;
 ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek;
 ciężkie choroby zakaźne;
 silne osłabienie;
 stężenie bilirubiny w osoczu większe niż 85 µmol/l (5 mg/dl).

Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.




1                                                                              UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
                                                                               English ver. July, 2005

Przed rozpoczęciem leczenia lekarz zbada, czy pacjent spełnia następujące kryteria:
 wydolność wątroby wyrażona prawidłowymi wartościami stężenia bilirubiny i aktywności
   aminotransferaz;
 wydolność nerek wyrażona prawidłowymi wartościami stężenia kreatyniny lub klirensu
   kreatyniny;
 wydolność szpiku określona na podstawie wyniku badań krwi:
   - liczba krwinek białych >4000/μl, tj. >4,0 x 109/l;
   - liczba płytek krwi > 100 000/μl, tj. 100 x 109/l;
 prawidłowe EKG.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci po napromienianiu dużymi dawkami okolic miednicy, po
leczeniu środkami alkilującymi oraz pacjenci po usunięciu nadnerczy lub przysadki.

Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie jego trwania i po zakończeniu lekarz będzie kontrolował
wydolność wątroby, nerek i szpiku kostnego.

Ciąża i karmienie piersią
Lek 5-Fluorouracil-Ebewe podawany w okresie ciąży może wpływać szkodliwie na płód, dlatego nie
powinien być stosowany u kobiet w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze.

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni 5-fluorouracylem powinni stosować skuteczną
antykoncepcję podczas leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Nie zaleca się stosowania leku 5-Fluorouracil-Ebewe u kobiet karmiących piersią. Kobiety karmiące
powinny zrezygnować z karmienia piersią w czasie leczenia 5-fluorouracylem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
W zależności od indywidualnej wrażliwości pacjenta, lek może zaburzać zdolność prowadzenia
pojazdów i obsługiwania maszyn.

Inne leki i 5-Fluorouracil-Ebewe
Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o wszystkich lekach przyjmowanych
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym wydawanych bez
recepty. Szczególnie ważne jest poinformowanie lekarza o napromienianiu oraz otrzymywaniu
następujących leków:
 leków cytotoksycznych (tj. cyklofosfamid, winkrystyna, metotreksat, cisplatyna, doksorubicyna);
 interferonu-α;
 folinianu wapnia;
 antracyklin;
 aminofenazonu;
 fenylobutazonu;
 sulfonamidów;
 allopurynolu;
 chlorodiazepoksydu;
 disulfiramu;
 gryzeofulwiny;
 izoniazydu;
 mitomycyny;
 cymetydyny;
 metronidazolu;
 lewamizolu;
 tiazydów;
 winorelbiny;
 gemcytabiny;
 szczepionek.




2                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
                                                                                English ver. July, 2005

W razie wątpliwości, czym są wymienione leki, należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub
pielęgniarką.


3. Jak stosować lek 5-Fluorouracil-Ebewe

Lek 5-Fluorouracil-Ebewe będzie podawany pod nadzorem lekarza onkologa z doświadczeniem
w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Dawki leku ustala lekarz w zależności od stanu pacjenta, jego masy ciała i schematu podawania
(monoterapia lub podawanie w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi), a także wydolności
szpiku i narządów miąższowych.

Lekarz zmniejszy dawkę u pacjentów: wyniszczonych, po ciężkim zabiegu chirurgicznym (przebytym
w ciągu ostatnich 30 dni), z zaburzeniami czynności wątroby, nerek lub zmniejszoną wydolnością
szpiku kostnego.

Leczenie rozpoczyna się w szpitalu.
Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 1 grama.

Lekarz zaleci codzienne oznaczanie liczby płytek krwi i białych krwinek.

Lek podaje się po rozpuszczeniu w soli fizjologicznej bądź 5% roztworze glukozy, we
wstrzyknięciach dożylnych albo w infuzji dożylnej lub dotętniczej. Podawanie leku w infuzji jest
korzystniejsze ze względu na mniejszą toksyczność.

Przykładowy schemat dawkowania leku 5-Fluorouracil-Ebewe w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy:
Infuzja dożylna: średnia dawka dobowa wynosi 15 mg/kg mc. (600 mg/m2 pc.).
Wstrzyknięcie dożylne: średnia początkowa dawka dobowa wynosi 12 mg/kg mc. (480 mg/m2 pc.),
a w leczeniu podtrzymującym od 5 do 10 mg/kg mc. (200 – 400 mg/m2 pc.).

Przykładowy schemat dawkowania leku 5-Fluorouracil-Ebewe w leczeniu raka piersi:
W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl może być stosowany jednocześnie np. z metotreksatem
i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem.
W tym schemacie dawkę 10 – 15 mg/kg mc. (400 – 600 mg/m2 pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8. dniu
28-dniowego kursu leczenia.
Lek można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej, gdzie zwykle stosowaną
dawką jest 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m2 pc.).

Inne metody podawania
Infuzja dotętnicza: dawka dobowa od 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 – 300 mg/m2 pc.) może być podawana
w ciągłej, 24-godzinnej infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też podawać miejscowo,
zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku 5-Fluorouracil-Ebewe
Po przedawkowaniu leku mogą wystąpić następujące objawy: reakcje psychotyczne, senność,
nasilenie działania leków uspokajających, nasilona toksyczność alkoholu.
W razie wystąpienia powyższych objawów lub podania większej niż zalecana dawki leku, należy
niezwłocznie zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.


4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.




3                                                                              UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
                                                                                English ver. July, 2005

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
leukopenia, małopłytkowość, zapalenie błon śluzowych (np. jamy ustnej, przełyku, gardła, lub
odbytnicy).

Częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 do 10 na 100 osób):
agranulocytoza, niedokrwistość, zahamowanie czynności szpiku kostnego, przemijający i odwracalny
zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia motoryczne
pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego (ustępujące zwykle po
odstawieniu 5-fluorouracylu), biegunki, nudności, wymioty, jadłowstręt, łysienie (odwracalne).

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 do 10 na 1000 osób):
gorączka, reakcje nadwrażliwości, senność, ból w klatce piersiowej, niedokrwienie, zaburzenia zapisu
EKG, zaburzenia czynności lewej komory, krwawienie z nosa, niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie
żył, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia w obrębie przewodu pokarmowego, zmiany
skórne (np. suchość skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, wysypka, świąd, nadwrażliwość na światło,
skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia, pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach
żył, zmiany w obrębie paznokci lub utrata paznokci), martwica kości nosa, niewydolność nerek,
zaburzenia spermatogenezy i owulacji, zmęczenie.
Jako niezwykłe powikłanie po wstrzyknięciu lub wlewie (ciągłym) dużych dawek 5-fluorouracylu
opisywano zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej.

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 do 10 na 10 000 osób): zapalenie
spojówek, nadmierne łzawienie, zwężenie kanalików łzowych, zaburzenia widzenia, światłowstręt,
zapalenie nerwu wzrokowego, zawał mięśnia sercowego.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 do 10 na 10 000 osób):
niedokrwienny udar mózgu (w przypadku stosowania terapii skojarzonej, np.
5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna), leukodystrofia, wstrząs kardiogenny, uszkodzenie
komórek wątroby, martwica wątroby kończąca się zgonem.

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstości nie można określić na
podstawie dostępnych danych): zakażenie, posocznica, zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny
(T4) i całkowitej trójjodotyroniny (T3).

Jeśli występują jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.


5. Jak przechowywać lek 5-Fluorouracil-Ebewe

Przechowywać w temperaturze 15˚C - 25˚C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać.


6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek 5-Fluorouracil-Ebewe
Substancją czynną leku jest 5-fluorouracyl.
Każdy ml roztworu zawiera 50 mg 5-fluorouracylu.
Pozostałe składniki leku to: sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Jak wygląda lek 5-Fluorouracil-Ebewe i co zawiera opakowanie
Lek 5-Fluorouracil-Ebewe to klarowny, bezbarwny roztwór. Pakowany jest w ampułki lub fiolki
z bezbarwnego szkła.

Opakowania zawierają

4                                                                             UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
                                                                                English ver. July, 2005

250 mg 5-fluorouracylu w 5 ml (5 ampułek)
500 mg 5-fluorouracylu w 10 ml (5 ampułek)
250 mg 5-fluorouracylu w 5 ml (1 fiolka)
500 mg 5-fluorouracylu w 10 ml (1 fiolka)
1000 mg 5-fluorouracylu w 20 ml (1 fiolka)
5000 mg 5-fluorouracylu w 100 ml (1 fiolka)

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do:
Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
tel. 22 209 70 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

           Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Okres ważności

Przed otwarciem: 2 lata

Po otwarciu
Roztwór pobrać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia
produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas
przechowywania pozostałego w ampułce/fiolce produktu ponosi użytkownik. Roztworu pozostałego
w ampułce/fiolce po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny
w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych
warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas roztwór przechowywany w temperaturze pokojowej
z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni.

Po rozcieńczeniu
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie,
odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik.
Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od
2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach
z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu
0,35 mg/ml i 15 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze NaCl lub 5% roztworze glukozy,
przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła.

Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas przygotowania 5-fluorouracylu do
stosowania konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Należy używać rękawic i okularów
ochronnych oraz ochronnego ubrania, a lek przygotowywać w pomieszczeniu do tego przeznaczonym.
Konieczne jest unikanie kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli do niego dojdzie, miejsce należy
dokładnie zmyć wodą z mydłem. W razie dostanie się leku do oka, należy wypłukać je dużą ilością
wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Kobiety w ciąży nie mogą pracować
z 5-fluorouracylem.

Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi cytostatyków.
Zachować ostrożność, unikać kontaktu ze skórą.


5                                                                             UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
                                                                               English ver. July, 2005

Uwaga!
W leku przechowywanym w lodówce może wytrącić się osad. Jeśli w wyniku wystawienia na
działanie zbyt niskich temperatur pojawi się osad, należy go ponownie rozpuścić przez podgrzanie do
temperatury 60˚C, z jednoczesnym energicznym mieszaniem. Przed zastosowaniem ochłodzić do
temperatury ciała.
Roztwór pobierać z ampułki lub fiolki z bezpośrednio przed zastosowaniem.




6                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012

                
                                            CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


1.    NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

5-Fluorouracil–Ebewe, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji


2.    SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (Fluorouracilum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.


3.    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań i infuzji


4.    SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1    Wskazania do stosowania

5-Fluorouracil-Ebewe może być stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej w leczeniu
nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki.

4.2    Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy 5-Fluorouracil-Ebewe przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego
i dotętniczego.

Wybór odpowiedniego dawkowania oraz schemat leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju
leczonego nowotworu oraz tego, czy 5-fluorouracyl będzie podawany w monoterapii, czy w leczeniu
skojarzonym z innym rodzajem terapii.

Leczenie należy rozpocząć w szpitalu. Całkowita dawka dobowa 5-fluorouracylu nie powinna
przekraczać 1 g.

Zaleca się codzienne kontrolowanie liczby płytek krwi i białych krwinek, a leczenie należy przerwać,
jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 100 000/mm3 lub liczba białych krwinek zmniejszy się
poniżej 3000/mm3.

Zazwyczaj dawkowanie ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta, jeśli nie jest on
otyły, nie ma obrzęków lub innych postaci zatrzymania płynów, jak wodobrzusze. W tych
przypadkach do obliczeń należy zastosować należną masę ciała.

5-Fluorouracil-Ebewe należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym albo w infuzji dożylnej lub
dotętniczej.

Niżej przedstawiono przykładowe dawkowanie.

Rak okrężnicy i odbytnicy
Dawkę początkową można podać w postaci infuzji lub wstrzyknięcia dożylnego, przy czym infuzja
jest korzystniejsza ze względu na mniejszą toksyczność.



1                                                                              UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
Infuzja dożylna
Dawkę dobową wynoszącą 15 mg/kg mc. (600 mg/m2 pc.), lecz nie więcej niż 1 g na infuzję, należy
rozcieńczyć w 300 do 500 ml 5% roztworu glukozy lub w 300 do 500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu
i podawać w infuzji trwającej 4 godziny.
Jeśli nie występują objawy niepożądane, infuzję należy podawać przez kolejne dni, aż do osiągnięcia
całkowitej dawki wynoszącej 12 do 15 g. Niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę całkowitą do 30 g,
przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 1 g.
Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego
i pokarmowego.

5-Fluorouracil-Ebewe można też podawać w ciągłej infuzji przez 24 godziny.

Wstrzyknięcie dożylne
Dawkę 12 mg/kg mc. (480 mg/m2 pc.) na dobę można podawać we wstrzyknięciu dożylnym przez
3 dni. Jeśli nie wystąpią objawy niepożądane, w 5., 7. i 9. dniu należy podać produkt leczniczy
w dawce 6 mg/kg mc. (240 mg/m2 pc.).

W leczeniu podtrzymującym podaje się raz w tygodniu dawkę 5 do 10 mg/kg mc. (200 do 400 mg/m2
pc.) we wstrzyknięciu dożylnym.

We wszystkich przypadkach leczenie podtrzymujące można podjąć dopiero po ustąpieniu objawów
działań niepożądanych.

Rak piersi
W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl można stosować jednocześnie np. z metotreksatem
i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem.
W tym schemacie dawkę 10 do 15 mg/kg mc. (400 do 600 mg/m2 pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8.
dniu 28-dniowego kursu leczenia.

Produkt leczniczy można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej w dawce
wynoszącej zwykle 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m2 pc.).

Inne metody podawania
Infuzja dotętnicza:
Dawkę dobową 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 do 300 mg/m2 pc.) można podawać w ciągłej 24-godzinnej
infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też stosować miejscowo, zarówno w leczeniu
nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów.

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów:
 wyniszczonych;
 po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni;
 z zahamowaniem czynności szpiku kostnego;
 z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Stosowanie u dzieci
Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci.
Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania 5-fluorouracylu u dzieci.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku 5-fluorouracyl stosuje się w podobnych dawkach, jak u pacjentów
dorosłych.

4.3   Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na 5-fluorouracyl
 Zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza po radioterapii lub leczeniu innymi środkami
  przeciwnowotworowymi

2                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
 Znaczące zmiany w składzie krwi
 Krwotoki
 Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu
  pokarmowego
 Ciężka biegunka
 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek
 Choroby zakaźne o ciężkim przebiegu
 Ciężkie wyniszczenie
 Stężenie bilirubiny w osoczu powyżej 85 µmol/l

Podczas leczenia 5-fluorouracylem należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe
drobnoustroje.

4.4   Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

5-Fluorouracyl należy podawać jedynie pod ścisłą kontrolą lekarza specjalisty z doświadczeniem
w stosowaniu silnych antymetabolitów. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu.

Właściwe leczenie 5-fluorouracylem powoduje zwykle leukopenię, przy czym najmniejsze liczby
leukocytów występują między 7. i 14. dniem pierwszego cyklu; niekiedy nawet do 20. dnia. Powrót do
wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienne oznaczanie liczby
płytek i krwinek białych; leczenie należy przerwać, gdy liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej
100 000/mm3 lub liczba leukocytów zmniejszy się poniżej 3000/mm3.
Jeśli całkowita liczba leukocytów jest mniejsza niż 2000/mm3, a zwłaszcza gdy wystąpi
granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolatce szpitalnej i zastosowanie odpowiednich
środków zapobiegających zakażeniu ogólnoustrojowemu.
Leczenie należy także przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów zapalenia lub owrzodzenia
błony śluzowej jamy ustnej, ciężkiej biegunki, owrzodzenia przewodu pokarmowego, krwawienia
z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek krwotoku.

Należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania, gdyż margines
bezpieczeństwa 5-fluorouracylu jest wąski (tzn. różnica między dawką skuteczną a toksyczną jest
mała). Oznacza to, że reakcji terapeutycznej prawie zawsze towarzyszą objawy niepożądane.

5-Fluorouracyl należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub
z żółtaczką. Dotyczy to również chorych, u których występują bóle w klatce piersiowej w czasie
leczenia lub przed nim oraz choroba serca w wywiadzie. Leczenie należy przerwać w przypadku
objawów niepożądanych ze strony serca.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów po napromienianiu dużymi dawkami okolic
miednicy i leczonych środkami alkilującymi oraz u pacjentów po usunięciu nadnerczy lub przysadki.

4.5   Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W piśmiennictwie opisano leczenie skojarzone 5-fluorouracylem z folinianem wapnia (kwasem
folinowym). Może ono nasilać działania niepożądane 5-fluorouracylu i powodować ciężkie biegunki.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winkrystyną,
metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem-α lub kwasem folinowym może nasilić
skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu.

Podczas jednoczesnego stosowania innych leków hamujących czynność szpiku kostnego konieczne
jest dostosowanie dawkowania; jednoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać
zmniejszenia dawek.

5-Fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce.


3                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
Jednoczesne stosowanie allopurynolu może zmniejszać toksyczność i skuteczność 5-fluorouracylu.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy stosować aminofenazonu, fenylobutazonu i
sulfonamidów.

Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność
5-fluorouracylu.

Szczepionki: 5-fluorouracyl osłabia naturalny mechanizm odporności i odpowiedź immunologiczną
organizmu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do
nasilonego namnażania wirusa.

Po długotrwałym stosowaniu 5-fluorouracylu jednocześnie z mitomycyną odnotowano wystąpienie
zespołu hemolityczno-mocznicowego.

Cymetydyna może zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu.

Metronidazol może zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność.

Lewamizol może zwiększać toksyczne działanie 5-fluorouracylu na wątrobę.

Tiazydy mogą zwiększać toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych na szpik kostny.

Winorelbina stosowana jednocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym może powodować
ciężkie zapalenie błon śluzowych.

Gemcytabina może nasilać układowe działanie 5-fluorouracylu.

4.6   Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak wystarczających danych na temat wpływu 5-fluorouracylu stosowanego w monoterapii na
przebieg ciąży. U dzieci kobiet, które otrzymywały 5-fluorouracyl w czasie ciąży jednocześnie
z innymi potencjalnie szkodliwymi formami leczenia, stwierdzano przypadki wad wrodzonych, ale też
notowano brak takich wad (nawet jeśli 5-fluorouracyl podawano w pierwszym trymestrze ciąży).

Nie zaleca się stosowania 5-fluorouracylu w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze.
W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć oczekiwane korzyści w odniesieniu do
potencjalnego zagrożenia dla płodu.

Płodność
W badaniach na różnych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3) wykazano teratogenne i toksyczne dla
płodu działanie 5-fluorouracylu. Ponadto stwierdzono szkodliwy wpływ na płodność.
Kobiety i mężczyźni leczeni 5-fluorouracylem powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas
leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią
Nie ma danych na temat przenikania 5-fluorouracylu do mleka kobiecego. Podczas leczenia należy
zrezygnować z karmienia piersią.

4.7   Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W zależności od indywidualnej wrażliwości pacjenta produkt leczniczy może upośledzać zdolność
prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.




4                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
4.8   Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Gorączka

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenie, posocznica

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często (>1/10)
Leukopenia i małopłytkowość

Często (>1/100 do <1/10)
Agranulocytoza, niedokrwistość, zahamowanie czynności szpiku kostnego

Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Ryzyko rozwinięcia się ciężkich i długotrwałych działań niepożądanych wkrótce po rozpoczęciu
leczenia 5-fluorouracylem największe jest u pacjentów z małą aktywnością dehydrogenazy
dihydropirymidynowej (DPD). Przyczyna małej aktywności enzymu, np. stosowanie inhibitorów
DPD, jak enyluracyl czy lek przeciwwirusowy sorywudyna, nie ma znaczenia. Zaleca się oznaczenie
aktywności DPD na początku leczenia.

Zaburzenia układu nerwowego
Często (>1/100 do <1/10)
Przemijający odwracalny zespół móżdżkowy obejmujący bezład, przemijający stan splątania oraz
zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego, które
ustępują zwykle po odstawieniu 5-fluorouracylu.

Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Senność

Bardzo rzadko (<1/10 000)
Zgłoszono przypadek leukodystrofii, która ustąpiła po natychmiastowym odstawieniu produktu.
W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy
dihydropirymidynowej. W rozpoznawaniu leukodystrofii pomocne bywa obrazowanie dyfuzyjne
(DWI – Diffusion-Weighted Imaging).
Zgłaszano też o niedokrwiennym udarze mózgu związanym ze stosowaniem terapii skojarzonej (na
przykład: 5-fluorouracyl + mitomycyna C lub cisplatyna).

Zaburzenia oka
Rzadko (>1/10 000 do <1/1000)
Zapalenie spojówek, nadmierne łzawienie, zwężenie kanalików łzowych, zaburzenia widzenia,
światłowstręt, zapalenie nerwu wzrokowego

Zaburzenia serca
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Ból w klatce piersiowej, niedokrwienie, zmiany w zapisie EKG, zaburzenia czynności lewej komory
serca




5                                                                           UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
Rzadko (>1/10 000 do <1/1000)
Zawał mięśnia sercowego

Bardzo rzadko (<1/10 000)
Wstrząs kardiogenny

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Krwawienie z nosa, niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył

Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często (>1/ 10)
Zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej, przełyku, gardła, odbytnicy

Często (>1/100 do <1/10)
Biegunka, nudności i wymioty, jadłowstręt

Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia

Bardzo rzadko (<1/10 000)
Uszkodzenie komórek wątroby, martwica wątroby prowadząca do zgonu

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często (>1/100 do <1/10)
Łysienie (odwracalne)

Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Zapalenie skóry, zmiany skórne (np. przesuszenie skóry, pęknięcia, nadżerki, rumień, wysypka),
świąd, nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia, pasmowe
przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, uszkodzenie płytek paznokciowych z utratą paznokci
włącznie.
Jako niezwykłe powikłanie po wstrzyknięciu lub infuzji (ciągłej) dużych dawek 5-fluorouracylu
opisano zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Martwica kości nosa

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Zaburzenia spermatogenezy i owulacji

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)
Zmęczenie

Badania diagnostyczne
Bardzo rzadko (<1/10 000)
Wydłużenie czasu protorombinowego po podaniu 5-fluorouracylu i warfaryny




6                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
Zaburzenia endokrynologiczne
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trójjodotyroniny (T3) bez zwiększenia
wolnej T4 i TSH i bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.

4.9   Przedawkowanie

Objawy
Ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilona toksyczność
alkoholu.

Jeśli konieczne jest stosowanie leków uspokajających, można podać dożylnie diazepam w małych
dawkach (np. rozpoczynając od dawki 5 mg), monitorując jednocześnie układ krążenia i oddechowy.

Przewlekłe: zahamowanie czynności szpiku kostnego aż do agranulocytozy i krytycznej
małopłytkowości, skłonność do krwotoków, owrzodzenia przewodu pokarmowego, biegunka,
wypadanie włosów.

Leczenie:
Nie ma swoistego leczenia. Profilaktycznie należy podać koncentrat granulocytów lub płytek krwi
w infuzji. Należy zwrócić uwagę na odpowiednie nawodnienie i diurezę; konieczne jest przywrócenie
równowagi elektrolitowej. Zwykle hemodializa nie jest konieczna. Pacjenta należy obserwować, aby
jak najszybciej wykryć późne powikłania hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Następnie należy
wdrożyć leczenie objawowe.


5.    WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1   Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, analogi puryn.
Kod ATC: L01BC02

5-Fluorouracyl jest antymetabolitem. Jako antagonista pirymidynowy wpływa na syntezę DNA
i hamuje podział komórki. 5-Fluorouracyl uzyskuje aktywność przeciwnowotworową dopiero po
enzymatycznym przekształceniu w formy ufosforylowane - 5-fluorourydynę
i 5–fluorodezoksyurydynę.

5.2   Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:
Po podaniu doustnym wchłanianie 5-fluorouracylu z przewodu pokarmowego charakteryzuje duża
zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza. 5-Fluorouracyl podlega także metabolizmowi pierwszego
przejścia w wątrobie.
Biodostępność wynosi między 0-80%.

Dystrybucja:
Po podaniu dożylnym 5-fluorouracyl rozmieszczany jest w całym organizmie. Szczególnie
wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpiku kostnego, błon śluzowych jelit i tkanek
nowotworowych. 5-fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko. Objętość dystrybucji
wynosi 0,12 l/kg mc., wiązanie z białkami osocza około 10%.

Metabolizm:
5-Fluorouracyl jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak uracyl. 5-Fluorouracyl jest szybko
przekształcany do czynnego metabolitu, dihydro-5-fluorouracylu, którego okres półtrwania jest
znacznie dłuższy niż 5-fluorouracylu. Ponadto nietoksycznymi produktami degradacji są dwutlenek
węgla i mocznik.

7                                                                             UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
Wydalanie:
Średni okres półtrwania wynosi 10-20 minut i zależy od dawki. Po trzech godzinach od podania
dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego. 5-Fluorouracyl jest przede wszystkim
(60-80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Poza tym jest również wydalany przez
nerki w postaci niezmienionej (7–20%), z czego w około 90% w ciągu pierwszej godziny. Klirens
nerkowy wynosi 170-180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie leku
zachodzi wolniej.

5.3   Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Dane z badań na zwierzętach należy rozpatrywać z uwzględnieniem działania farmakologicznego
5-fluorouracylu.
U szczurów 5-fluorouracyl powodował aberracje chromosomowe w spermatogoniach i przemijającą
niepłodność. U niektórych gatunków (tj. szczury, myszy, króliki i małpy) po podaniu dawek
porównywalnych (mg/kg mc.) do stosowanych u człowieka (bez poprawki na prawdopodobne
mniejsze narażenie układowe u zwierząt laboratoryjnych niż u ludzi), stwierdzono działanie
teratogenne i toksyczne dla płodu.
5-Fluorouracyl wykazał działanie mutagenne w niektórych testach. Choć brak odpowiednich danych
na temat działania rakotwórczego 5-fluorouracylu, można się go spodziewać biorąc pod uwagę
mechanizm działania, a także aktywność mutagenną.


6.    DANE FARMACEUTYCZNE

6.1   Wykaz substancji pomocniczych

Woda do wstrzykiwań
Sodu wodorotlenek

6.2   Niezgodności farmaceutyczne

5-Fluorouracil-Ebewe należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy.
Nie stwierdzono niezgodności z badanymi środkami rozcieńczającymi.

5-Fluorouracil-Ebewe i Calciumfolinat-Ebewe

Stabilność mieszaniny 5000 mg produktu 5-Fluorouracil-Ebewe (100 ml do 50 mg/ml) z 1000 mg
produktu Calciumfolinat-Ebewe (100 ml produktu Calciumfolinat-Ebewe 10 mg/ml) i 40 ml 0,9%
roztworu chlorku sodu w pompie infuzyjnej w temperaturze pokojowej wynosiła 48 godzin.
Nie ma danych na temat stabilności innych mieszanin, dlatego produktu 5-Fluorouracil-Ebewe nie
należy mieszać z innymi produktami.

Produktu 5-Fluorouracil-Ebewe nie wolno mieszać z innymi niż ww. roztworami (np. z folinianem
wapnia innych producentów) w tym samym roztworze do infuzji.

6.3   Okres ważności

Przed otwarciem
2 lata

Po otwarciu
Roztwór pobrać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed użyciem. Ze względów mikrobiologicznych
produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas
przechowywania pozostałego w fiolce produktu ponosi użytkownik. Roztworu pozostałego
w ampułce/fiolce po pierwszym podaniu w nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny
w temperaturze pokojowej, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych

8                                                                           UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas roztwór przechowywany w temperaturze pokojowej
z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni.

Po rozcieńczeniu
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie
odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik.
Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od
2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach
z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu
0,35 mg/ml i 15 mg/ml rozcieńczonego w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy,
przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła.

6.4   Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C.
Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Roztwór pobierać z ampułki/fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem.

Jeśli w wyniku działania zbyt niskich temperatur pojawi się osad, należy go rozpuścić przez
podgrzanie do temperatury 60°C, z jednoczesnym energicznym mieszaniem. Przed zastosowaniem
ochłodzić do temperatury ciała.

6.5   Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki lub ampułki z bezbarwnego szkła (typu I) w pudełkach tekturowych.
5 ampułek po 5 ml zawierających po 250 mg fluorouracylu.
5 ampułek po 10 ml zawierających po 500 mg fluorouracylu.
1 fiolka po 5 ml zawierająca 250 mg fluorouracylu.
1 fiolka po 10 ml zawierająca 500 mg fluorouracylu.
1 fiolka po 20 ml zawierająca 1000 mg fluorouracylu.
1 fiolka po 100 ml zawierająca 5000 mg fluorouracylu.

6.6   Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
      stosowania

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas przygotowania produktu
5-Fluorouracil-Ebewe do stosowania konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Należy
używać rękawic i okularów ochronnych oraz ochronnego ubrania, a lek przygotowywać w
pomieszczeniu do tego przeznaczonym.

Konieczne jest unikanie kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli do niego dojdzie, miejsce należy
dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeśli lek dostanie się do oka, należy wypłukać je dużą ilością wody
i natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Kobiety w ciąży nie mogą pracować z 5-fluorouracylem.
Roztwór należy stosować bezpośrednio po rozcieńczeniu.
Postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi cytostatyków.


7.    PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
      DO OBROTU

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach, Austria


9                                                                             UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012
8.   NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 4506


9.   DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /
     DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.10.1999 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 6.11.2007 r.


10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
    CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO




10                                                                            UR.DZL.ZRN.4030.0272.2012

                    

Inne leki Fluorouracilum: